Użytkownik Ryszard Glab <r...@i...med.pl> w wiadomości do grup
dyskusyjnych napisał:3...@i...med.pl...

> OK, nie bede sie spieral co do definicji przypadkow klasycznych,
gdyz
> nie jestem ani biologiem ani lekarzem. Chcialem jednak pokazac ze
> ograniczenie sie tylko do badania mutacji delF508 nie oznacza
> automatycznie ze niewykrywani beda chorzy z innymi mutacjami.

Oznacza automatycznie, ze nie beda wykrywani chorzy nie posiadajacy
mutacji delF508, co chyba jest oczywiste (oczywiscie przy zalozeniu, ze
nie bedzie kilku innych procedur testowanych jedoczesnie, na co wskazuje
Twoja pozniejsza wypowiedz).


> Zwroc uwage ze do badan genetycznych przekazywane byly rowniez
probki
> dzieci kierowanych z innych osrodkow przesiewowych ktore nie
wykonywaly
> testu IRT.

Wyglada na teo, ze ten przesiew prowadzony byl w dosc chaotyczny sposob.
Jesli to nie badanie IRT bylo podstawa do kierowania tych dzieci na
badanie genetyczne, to co? Jak mozna wyciagac jakies ogolniejsze wnioski
z badan, ktore prowadzone byly w tak niesystematyczny sposob?

> delF508/delF508 = 25 chorych = 58.1%
> delF508/inna = 14 chorych = 32.6%
> inna/inna = 4 chorych = 9.3%
>
> (inna/inna obejmuje przypadek N1303K oraz przypadki gdzie nie
znaleziono
> mutacji delF508 a potwierdzenie uzyskano testem potowym).

Zdaje sie, ze juz wiemy, gdzie jest pies pogrzebany. Po pierwsze, uzyte
przez Ciebie sformulowanie "inna mutacja" oznacza zarowno mutacje inna
niz delF508, jak i mutacje, ktora w ogole nie zostala zidentyfikowana (a
wiec nawet nie wiadomo, czy istnieje)! Stad Twoje klopoty ze spelnieniem
prosby o podanie genotypow zwiazanych z nieklasycznymi przypadkami (bo
musialyby wygladac inna/inna). Twoja wczesniejsza wypowiedz na ten temat
("Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4
chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda
tylko przypadki klasyczne") sugerowala, ze te cztery osoby
zdiagnozowano poprzez analize mutacji, a tymczasem u trzech z nich
diagnoza oparta byla na tescie potowym (plus oczywiscie IRT), a u
czwartej znaleziono tylko jedna mutacje (mam nadzieje, ze diagnoze
potwierdzono w tym wypadku testem potowym). Jak mozna w ogole laczyc
razem przypadki wykryte przy uzyciu trzech zupelnie odmiennych procedur
(nie stanowiacych jednej logicznej calosci)? U ilu z tych dzieci badano
10 mutacji, a u ilu tylko jedna? U ilu z dzieci z jedna lub dwoma
mutacjami otrzymano pozytywny wynik testu potowego? Ile dzieci z
negatywnym wynikiem DNA mialo powtorzony test IRT? Ile z tych dzieci
bylo nastepnie poddanych testowi potowemu? Co sie stalo z dziecmi, ktore
byly testowane genetycznie (i u ktorych znaleziono przynajmniej jedna
mutacje), a ktore nie znalazly sie w Twoim zestawieniu (dotyczy to osmiu
dzieci)? Czy ich wynik w tescie potowym byl negatywny? Ile z dzieci, u
ktorych znaleziono mutacje mialy negatywny wynik drugiego IRT? Przykro
mi to mowic, ale przedstawione przez Ciebie zestawienie nie pozwala na
wyciagniecie zbyt wielu konkretnych wnioskow.

O ile dobrze rozumiem schemat zastosowany w etapie wdrozeniowym, to
polegal on na testowaniu wszystkich noworodkow na IRT, nastepnie dzieci
z testem pozytywnym byly testowane ponownie, i jednoczesnie analizowane
pod katem mutacji delF508. Dzieci zdwoma pozytywnymi wynikami testu IRT,
oraz te u ktorych wykryto mutacje, testowano na poziom chlorkow w pocie.
Czy dobrze to odtworzylem? Czy taki schemat jest proponowany w
przesiewie ogolnopolskim?


> > Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych
> > trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu
mutacji,
> > ale mysle, ze mozna wyciagnac stad jakies wstepne wnioski. Wlasciwie
> > trudno jest tutaj powiedziec, ile osob z CF zidentyfikowano w ten
> > sposob.


I to jest niestety smutna prawda. W jaki wiec sposob wyniki te posluzyly
do uzasadnienia wniosku o wprowadzenie takich badan przesiewowych na
terenie calego kraju.

> Problem jest w tym ze genetycy uwazaja ze test genetyczny w badaniu
> przesiewowym sluzy do diagnozowania chorych. Test ten jednak sluzy
tylko
> do ograniczenia liczby wynikow falszywie dodatnich, tzn. do
ograniczenia
> liczby dzieci wzywanych na test potowy.

To akurat rozumiemy. Tylko czy osoby projektujace badanie przesiewowe
zdaja sobie sprawe z tego z jakim ryzykiem otrzymania wynikow falszywie
ujemnych zwiazane jest stosowanie takiego testu genetycznego (zwlaszcza
analizy jednej tylko mutacji) podczas owego ograniczania liczby dzieci?
(A trzeba jeszcze pamietac o niedoskonalosciach pozostalych elementow
przesiewu, czyli IRT i testu potowego)

> Wykrycie tylko jednaj mutacji oznacza
> wezwanie na test potowy ktory jednoznacznie pozwala na
> wykluczenie/potwierdzenie choroby.

Czy masz dane wskazujace na wiarygodnosc testu potowego (zwlaszcza u
malych dzieci)?

> W przypadku nie wykrycia
> jakiejkolwiek mutacji zabezpieczeniem jest powtórny test IRT z probki
> krwi pobranej w wieku jednego miesiaca ktory jest wykonywany dla
kazdego
> dziecka kierowanego na test DNA.

A wiec po co wykonuje sie test DNA, skoro taka sama range nadaje sie
powtorzonemu testowi IRT?

> Wniosek moze byc jednak inny:
> Dane te wskazuja na rozna czestosc wystepowania mutacji delF508 u
> chorych ktorzy dozyli do wykonania testu genetycznego (srednia wieku w
> tej 600 osobowej grupie to 11.9 lat +- 8.4 lat) oraz w grupie
> noworodkow.

Tu sie zgadzam, z zastrzezeniem, ze dotyczy to grupy noworodkow
poddanych przesiewowi IRT.

> Oznacza to ze wiekszosc noworodkow z ciezsza postacia
> choroby (z mutacja delF508) nie przezywa pierwszych kilku lat.

Przyznaje, ze jest calkiem prawdopodobne, ze wyzsza smiertelnosc dzieci
z ciezsza postacia choroby przyczynia sie do spadku czestosci mutacji
delF508. Trudno bedzie rzeczywiscie rozstrzygnac, ktory z tych dwoch
czynnikow (wysoka smiertelnosc niemowlat z ciezka postacia CF, czy tez
"gubienie" przez przesiew lagodniejszych przypadkow) mocniej wplywa na
obserwowane roznice w czestosci mutacji. Czy ktos ma jakis pomysl, jak
to sprawdzic?

> Wykrycie kilku osob wiecej lub mniej w danym roku
> oznacza skokowa zmiane czestosci. Nie mozna wiec wyciagac tak daleko
> idacych i falszywych wnioskow (o zgubieniu prawie polowy chorych)

Jesli przeczytasz uwaznie post na ktory odpowiedziales, to zauwazysz, ze
kilkukrotnie zwracalem uwage na to, ze wnioski te musza miec ograniczona
wiarygodnosc, a to miedzy innymi wlasnie z tej racji, ze liczby uzyskane
podczas pilotazu i wdrozenia sa zbyt male, aby dochodzic do pewnych
konkluzji.

> opierajac sie z jednej strony na niepewnej liczbie z jednego roku a z
> drugiej strony na liczbie wzietej z sufitu, ktora ktos rzucil 10 lat
> temu i do dzisiaj sie ja uzywa.

Dlaczego wiec przygotowujac sie do przesiewu nie przeprowadzono
odpowiednich badan w tym kierunku? Jak inaczej zamierzano ocenic
skutecznosc przesiewu w ciagu 2 lat od rozpoczecia pilotazu? Liczba
1:2500 bywa czesto uzywana, jesli wprowadzenie przesiewu chce sie
uzasadnic wysoka czestoscia chroby, natomiast okazuje sie mniej wygodna,
gdy stosuje sie ja do weryfikacji tego badania. Ale zaznaczam po raz
drugi: Jest prawda, ze liczba ta nie zostala potwierdzona w Polsce
odpowiednimi badaniami.

> Bardziej realnym szacunkiem liczby
> zgubionych dzieci moze byc siegniecie do danych australijskich: w
latch
> 1981-1994 zgubiono 30 dzieci z ogolu 389 wykrytych chorych (uzywano
> tylko testu IRT).

Jak ocenia sie "omylnosc" przesiewu IRT wyliczona na podstawie tych
liczb? Jaka jst srednia wieku w jednej i w drugiej grupie (w momencie
zakonczenia badan)? Ile z tych 30 dzieci urodzilo sie podczas
poszczegolnych lat prowadzenia badan? Czy jest sposob na weryfikacje
wynikow falszywie dodatnich?

> Z drugiej strony bardziej realnym szacunkiem czestosci
> CF w Polsce moga byc dane z osrodka gdanskiego: w 1999 roku wykryto
> klinicznie 5 przypadkow CF (wiek od 1 mies do 3 lata), w roku 2000
> rowniez 5 przypadkow (wiek od 1 mies. do 13 lat). W tych dwoch latach
w
> wojewodztwie pomorskim urodzilo sie ok. 50tys dzieci co daje czestosc
> 1:5000

:-) Ktos tu niedawno pisal na temat zaufania do malych liczb.


> "Slyszec" nie oznacza "wykazac". Zwroc uwage, ze Zaklad Genetyki w
> Instytucie wykonuje badania dla dzieci z innych wojewodztw nie
objetych
> przesiewem mukowiscydozy.

Postaram sie uzyskac jakies informacje na ten temat.

> Dodatkowo przesiew w roku 1999 nie objal
> czesci dzieci lub badanie IRT wykonano z opoznieniem.

W jaki sposob uwzgledni sie to w ocenie skutecznosci przesiewu? Co
oznacza badanie IRT z opoznieniem?

Pozdrawiam,

Michal