Michal Milewski wrote:

> > Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4
> > chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda
> > tylko przypadki klasyczne.
>
> Wydaje mi sie, ze nie masz racji. Wlasnie liczby dotyczace mutacji i
> genotypow identyfikowanych w badaniu pilotazowym swiadcza o tym, ze

OK, nie bede sie spieral co do definicji przypadkow klasycznych, gdyz
nie jestem ani biologiem ani lekarzem. Chcialem jednak pokazac ze
ograniczenie sie tylko do badania mutacji delF508 nie oznacza
automatycznie ze niewykrywani beda chorzy z innymi mutacjami.

> dostep do dokladnych wynikow analizy mutacji (ktore roznia sie
> nieznacznie od podanych powyzej, ale jesli bedziesz mial jakies
> zastrzezenia, to pewnie uda sie nam to wyjasnic) otrzymanych w ramach
> tego pilotazu, to posluze sie wlasnie nimi.

Zwroc uwage ze do badan genetycznych przekazywane byly rowniez probki
dzieci kierowanych z innych osrodkow przesiewowych ktore nie wykonywaly
testu IRT. Roznica jest zapewne w definicji gdzie konczy sie okres
pilotazowy, niemniej oficjalne dane podsumowujace badania w okresie
1999-marzec 2001 sa nastepujace:

delF508/delF508 = 25 chorych = 58.1%
delF508/inna = 14 chorych = 32.6%
inna/inna = 4 chorych = 9.3%

(inna/inna obejmuje przypadek N1303K oraz przypadki gdzie nie znaleziono
mutacji delF508 a potwierdzenie uzyskano testem potowym). Daje to laczna
czestosc (209148/43) 1:4860
W okresie wdrozenia (od 2000 roku) laczna czestosc to (123438/29) 1:4256

> Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych
> trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu mutacji,
> ale mysle, ze mozna wyciagnac stad jakies wstepne wnioski. Wlasciwie
> trudno jest tutaj powiedziec, ile osob z CF zidentyfikowano w ten
> sposob. Na pewno mozna do grupy CF zaliczyc dzieci, u ktorych
> zidentyfikowano obie mutacje, natomiast trudno powiedziec cos
> konkretnego o tych przypadkach, gdzie wykryto tylko jedna mutacje.
> Prawdopodobnie wiekszosc z nich, to takze CF, ale bez dodatkowej analizy
> (badanie kolejnych mutacji, lub test chlorkowy), nie mozna w tym
> momencie postawic diagnozy, gdyz moga to byc jedynie zdrowi nosiciele
> choroby (ten istotny problem poruszyl juz wczesniej Czarek).

Problem jest w tym ze genetycy uwazaja ze test genetyczny w badaniu
przesiewowym sluzy do diagnozowania chorych. Test ten jednak sluzy tylko
do ograniczenia liczby wynikow falszywie dodatnich, tzn. do ograniczenia
liczby dzieci wzywanych na test potowy. Wykrywanie chorych (dwie
mutacje) jest tutaj pozytywnym efektem ubocznym ktory umozliwia
wczesniejsze rozpoczecie leczenia, bez oczekiwania az noworodek bedzie w
wieku jednego miesiaca (wykonanie testu potowego u dziecka dwu-trzy
tygodniowego jest utrudnione). Wykrycie tylko jednaj mutacji oznacza
wezwanie na test potowy ktory jednoznacznie pozwala na
wykluczenie/potwierdzenie choroby. W przypadku nie wykrycia
jakiejkolwiek mutacji zabezpieczeniem jest powtórny test IRT z probki
krwi pobranej w wieku jednego miesiaca ktory jest wykonywany dla kazdego
dziecka kierowanego na test DNA.

> Zalozmy jednak nawet, ze wszystkie dzieci, u ktorych znaleziono choc
> jedna mutacje, to przypadki CF. Wynikaloby z tego, ze czestosc mutacji
> delF508 wsrod wszystkich zmutowanych allelow wynosi 76% (38/50) - a
> nalezy pamietac, ze moze to byc liczba zanizona (z powodu przyjetego
> wczesniej zalozenia). Liczba pacjentow z dwoma mutacjami delF508 wynosi
> przy tym 56% (14/25). Tymczasem wczesniejsze badania, przeprowadzone na
> ogolnopolskiej grupie blisko 600 chorych na CF (Polski Rejestr
> Mukowiscydozy), wykazaly ze jedynie 35,4% chorych ma dwie mutacje
> delF508, a czestosc tej mutacji wsrod wszystkich zmutowanych allelow
> genu CFTR wynosi 56,4%. Jaki z tego wniosek? Wedlug mnie taki, ze
> badanie przesiewowe wykrywa glownie klasyczne (ciezsze) przypadki
> (zwiazane miedzy innymi z wystepowaniem "silnej" mutacji delF508),
> natomiast nie pozwala na skuteczna identyfikacje przypadkow
> nieklasycznych (lzejszych), zwiazanych z wystepowaniem rzadszych (lub
> raczej rzadziej identyfikowanych) mutacji. Ten wniosek moze byc takze

Wniosek moze byc jednak inny:
Dane te wskazuja na rozna czestosc wystepowania mutacji delF508 u
chorych ktorzy dozyli do wykonania testu genetycznego (srednia wieku w
tej 600 osobowej grupie to 11.9 lat +- 8.4 lat) oraz w grupie
noworodkow. Oznacza to ze wiekszosc noworodkow z ciezsza postacia
choroby (z mutacja delF508) nie przezywa pierwszych kilku lat.
Potwierdzaja to krzywe przezycia wg. Kaplana-Meiera gdzie wieku 10 lat
dozywa 75% chorych. Zwroc uwage ze przynajmniej jedna mutacje delF508
znaleziono u 77% chorych z tych 600 badanych. Tak wiec 90% chorych
noworodkow z conajmniej jedna mutacja delF508 nie odbiega az tak daleko
od danych prezentowanych przez PGRM - i nie potrzeba tutaj zadnej
zonglerki z liczbami.

> noworodkow bylo gora 26 chorych z CF, co daje czestosc choroby 1:4600,
> gdy tymczasem przyjmuje sie, ze czestosc ta wynosi 1:2500 (co
> wskazywaloby, ze gubi sie blisko polowe chorych). Mozna tu miec pewne

Sumaryczna czestosc w samym roku 2000 byla 1:4470 - sumaryczna
czestosc w roku 2001 (do marca) byla 1:3453. Jak widac liczba ta sie
zmienia - co zreszta widoczne jest w badaniach przesiewowych hipotyreozy
i fenyloketonurii. Wykrycie kilku osob wiecej lub mniej w danym roku
oznacza skokowa zmiane czestosci. Nie mozna wiec wyciagac tak daleko
idacych i falszywych wnioskow (o zgubieniu prawie polowy chorych)
opierajac sie z jednej strony na niepewnej liczbie z jednego roku a z
drugiej strony na liczbie wzietej z sufitu, ktora ktos rzucil 10 lat
temu i do dzisiaj sie ja uzywa. Bardziej realnym szacunkiem liczby
zgubionych dzieci moze byc siegniecie do danych australijskich: w latch
1981-1994 zgubiono 30 dzieci z ogolu 389 wykrytych chorych (uzywano
tylko testu IRT). Z drugiej strony bardziej realnym szacunkiem czestosci
CF w Polsce moga byc dane z osrodka gdanskiego: w 1999 roku wykryto
klinicznie 5 przypadkow CF (wiek od 1 mies do 3 lata), w roku 2000
rowniez 5 przypadkow (wiek od 1 mies. do 13 lat). W tych dwoch latach w
wojewodztwie pomorskim urodzilo sie ok. 50tys dzieci co daje czestosc
1:5000

> Czy moglbys mi przy okazji powiedziec, czy ktores z wykrytych przesiewem
> dzieci ma genotyp charakterystyczny dla lagodnych przypadkow (czyli tzw.
> "slabe" mutacje)?

Jak juz pisalem nie jestem ani biologiem ani lekarzem - niewatpliwie
informacje taka mozemy uzyskac przez przejscie sie o jedno pietro wyzej
:)

> I to wlasnie swiadczy o tym, ze badanie przesiewowe jest "dziurawe".
> Jesli wsrod diagnozowanych w klasyczny sposob chorych jest jedynie 77%
> osob z delF508, a wsrod osob wykrytych przesiewem jest ich 96%, to jest
> bardzo prawdopodobne, ze przesiew ten jest wysoce niedoskonaly, bo chyba
> trudno zakladac, ze klasyczna diagnoza ma tendencje do "przegapiania"
> przypadkow z delF508 (jesli juz, to dotyczyc to moze mutacji "slabych",
> o czym wspomnial juz Czarek).

Jak juz pisalem wyzej czesc chorych poprostu przegrywa w tym wyscigu o
przezycie. Stad 90% chorych noworodkow jest liczba bardzo wiarygodna
jesli porowna sie ja z 77% "doroslych" chorych.

> > Jak do tej pory nie ma sygnalow ze przez ostatnie dwa
> > lata zostalo zgubione dziecko z CF z badanej populacji (100% dzieci
> > urodzonych nw terenie 4 wojewodztw).
>
> Ja juz slyszalem o kilku takich przypadkach, u ktorych w dodatku
> zidentyfikowano obie mutacje. Sa to zapewne bardzo male dzieci i objawy
> byly chyba klasyczne, skoro zdiagnozowano je tak wczesnie. Ale nie znam
> szczegolow.

"Slyszec" nie oznacza "wykazac". Zwroc uwage, ze Zaklad Genetyki w
Instytucie wykonuje badania dla dzieci z innych wojewodztw nie objetych
przesiewem mukowiscydozy. Dodatkowo przesiew w roku 1999 nie objal
czesci dzieci lub badanie IRT wykonano z opoznieniem.

Pozdrawiam, Ryszard