Użytkownik Cezary Zekanowski <c...@w...com.pl> w wiadomości do
grup dyskusyjnych napisał:9pftu6$9q6$...@p...nask.waw.pl...

> Obaj jestesmy biologami molekularnymi, wiec moze nam sie wydawac, ze
> zdiagnozowac, to znalezc mutacje.

W przypadku CF (bo w roznych chorobach wyglada to roznie) wszystko
zalezy od tego, w ktorym momencie wykonuje sie test genetyczny (analize
obecnosci mutacji). Jesli mutacji szuka sie u osob, ktore zostaly juz
wczesniej zdiagnozowane klinicznie, to test genetyczny sluzy oczywiscie
glownie do weryfikacji diagnozy (choc nieznalezienie mutacji, lub tez
znalezienie tylko jednej mutacji, nie oznaczaja wykluczenia CF!) oraz do
objecia badaniami rodziny chorego (analiza nosicelstwa choroby wsrod
krewnych, ewentualne badania prenatalne w przypadku kolejnych ciazy).
Natomiast jesli mowa o zastosowaniu analizy mutacji wobec potencjalnie
zdrowych osob (a taka sytuacje mamy w przypadku badania przesiewowego),
to badanie to sluzyc ma identyfikacji przyszlych chorych, czyli chodzi
tu o postawienie diagnozy presymptomatycznej. W tym wypadku, znalezienie
dwoch mutacji, o ktorych wiadomo, ze zwiazane sa z wystepowaniem CF
pozwala z bardzo duzym prawdopodobienstwem (bliskim 100%) stwierdzic, ze
dana osoba zachoruje na CF, a wiec wynik taki pozwala postawic diagnoze.
W przypadku znalezienia tylko jednej mutacji, to prawdopodobienstwo jest
juz wyraznie mniejsze (osoby opracowujace projekt badania przesiewowego
i zajmujace sie jego monitorowaniem powinny obliczyc jakie; oczywiscie
wstepne badanie IRT zwieksza to prawdopodobienstwo, ale nie sprawia, ze
osiagnie ono 100%), dlatego wynik taki nie wystarczy do postawienia
ostatecznej diagnozy (choc taka diagnoza jest mozliwa po przeprowadzeniu
dodatkowych badan). Oczywiscie, nieznalezienie zadnej mutacji nie
oznacza w tym wypadku wykluczenia CF, co wiaze sie z otrzymywaniem
wynikow falszywie ujemnych.


> A to tak nie jest: wystarczy, ze test DNA
> zawezi grupe dzieci, ktore w badaniu np. testem potowym i badaniu
klinicznym
> okaza sie CF.

Jesli analiza mutacji ma sluzyc zawezaniu grupy dzieci podejrzanych o
CF, to prowadzi to w nieunikniony sposob do "gubienia" sporej liczby
przypadkow CF, ktore okaza sie "negatywne" w badaniu DNA. Przykladowo,
jesli analiza ogranicza sie do delF508 (a poniewaz w etapie
wdrozeniowym, nastepujacym po etapie pilotazowym, zdecydowano sie na
ograniczenie analizy do tej jednej mutacji, to zakladam, ze tak ma
wygladac planowane ogolnopolskie badanie przesiewowe), to ten etap
przesiewu bedzie teoretycznie gubic ok. jednej czwartej chorych -23% (bo
tylu chorych z CF w Polsce nie ma mutacji delF508; wiem, ze nie ufasz
tym liczbom, ale nie znam zadnych opublikowanych wynikow badan, ktore by
je podwazaly; wroce jeszcze do tego tematu w innym poscie). W polaczeniu
z nieznana mi dokladnie liczba wynikow falszywie negatywnych
otrzymywanych w samym tescie IRT (liczby zacytowane przez Ryszarda
pozwalaja sadzic, ze bedzie to przynajmniej 8%; czy masz Czarku
dokladniejsze dane na ten temat?), oraz ewentualna zawodnoscia testu
potowego u malych dzieci (czy ktos zna jakies liczby?), stanowic to moze
razem dosc istotny problem.

W zasadzie, wszystkie omawiane przez nasz obliczenia i zalozenia powinny
byc juz opracowane w ramach przeprowadzonego ostatnio projektu
pilotazowego. Raport koncowy powinien zawierac wszystkie rozpoznane
zalety i wady tego projektu, a wniosek o wprowadzenie ogolnopolskich
badan przesiewowych powinien rowniez obejmowac szczegolowy plan badan i
kosztorys. Poniewaz, jak widac na przykladzie prowadzonej tu dyskusji,
projekt ten uwazany jest przez niektorych za kontrowersyjny, to w
interesie samych projektodawcow powinno lezec udostepnianie wszystkich
tych danych i zainicjowanie rzeczowej publicznej wymiany pogladow na ten
temat. Najlepszym wyjsciem byloby udostepnienie tekstow wspomnianych
przeze mnie dokumentow w sieci, tak abysmy mogli ocenic wszystkie
zarzuty kierowane pod adresem projektu.

> Takie przypadki SA wyrywane testem IRT. O to wlasnie chodzi.

Nie jestem pewien, czy w tym wypadku chodzi Ci o sam test IRT, czy o
cala serie testow objetych badaniem przesiewowym (IRT, mutacje, chlorki)
zmierzajaca do wykrycia chorych. Sam test IRT oczywiscie nie polega na
"wykrywaniu" przypadkow CF. On pozwala jedynie na ograniczenie liczby
podejrzanych o CF (z pewnymi skutkami ubocznymi zwiazanymi z "gubieniem"
czesci chorych). Cale badanie przesiewowe pozwala natomiast na i d e n
t y f i k a c j e znacznej czesci przypadkow CF. W tym punkcie wszyscy
sa chyba zgodni. Rozumiem jednak, ze brak jest zgody co do tego, jaka
czesc tych przypadkow nie jest w tym badaniu wykrywana. Czy jest to 5,
10, 20, 30, 50, czy moze 70%? Czy istnieje problem wynikow falszywie
dodatnich, a jesli tak, to jaka jest skala tego problemu, i czy mozna go
jakos rozwiazac? A pytanie najtrudniejsze brzmi: jakie parametry
powinien spelniac taki test, aby mozna go bylo zaakceptowac do uzycia w
populacyjnym badaniu przesiewowym? Jaki udzial wynikow falszywie
ujemnych i falszywie dodatnich jestesmy w stanie zaakceptowac? W jakim
stopniu zalezy to od innych czynnikow, takich jak koszty finansowe badan
i ewentualne spoleczne koszty ich wprowadzenia lub zaniechania. Obawiam
sie, ze odpowiedz bedzie zalezec nie tylko od obiektywnych uwarunkowan,
ale i od subiektywnych przekonan oceniajacego, dlatego nie spodziewam
sie tutaj pelnej zgody.

> Dzieci identyfikwane IRT z granicznymi
> wynikami testu potowego prawie na pewno maja CF. Byc moze nalezy
> zmodyfikowac prog testu chlorkowego. W kazdym razie u dzieci takich
> identyfikuje sie mutacje R117H, A455E, 3849+10kb - to dane ze
Szwecji -
> Massie et al J Pediatr137: 214-220.)

Jest tu jeszcze jeden problem, ktory nalezy przedyskutowac. Wymieniona
przez Ciebie mutacja A455E jest, o ile dobrze pamietam, zwiazana z
niewydolnoscia trzustkowa przy jednoczesnym braku objawow plucnych. Jak
wyglada sprawa wynikow testu IRT u chorych z CF, ktorzy nie wykazuja
niewydolnosci trzustkowej, natomiast maja charakterystyczne objawy
plucne (plus podwyzszone chlorki w pocie)? Czy wyniki IRT u pacjentow
PS i PI sa podobne, a jesli nie, to czy istnieje zwiazana z tym
mozliwosc uzyskiwania wynikow falszywie negatywnych? Niewydolnosc ukladu
oddechowego jest glowna przyczna smierci u pacjentow z CF, wiec nie jest
to kwestia bez znaczenia.

> CF, jak pisalem, moze dla
> lekarza nawet przez 10 lat pozostawac tajemnica.

Tylko czy sa jakies dowody na to, ze te bardzo pozno diagnozowane
przypadki CF (zazwyczaj dosc lagodne) sa identyfikowane w badaniu
przesiewowym?


> Zalecenia sa takie by wykrywac jedna (delF508) lub kilka
> mutacji klasycznych (ciezkich), najczestszych w danej populacji. W
Szwecji 3
> mutacje Schaedel et al Clin Genet 1999: 56: 318-322 (co daje 90%
chorych z
> CF co najmniej z jedna delF508, lub co najmniej 97.6% niosacych co
najmniej
> jedna delF508, 394delTT lub 3659delC - w Polsce moznaby podobnie).

Nie zapominajmy, ze czestosc mutacji delF508 w Polsce jest nizsza niz w
krajach skandynawskich (w tym i w Szwecji), czy anglosaskich. Ma to
oczywiscie znaczenie w przypadku oceniania zasadnosci przeprowadzania
analizy mutacji w badaniu przesiewowym. Opublikowany w zeszlym roku
artykul pt. "Recommendation for quality improvement in genetic testing
for cystic fibrosis" (przygotowany przez European Concerted Action on
Cystic Fibrosis) zaleca np., aby analize taka przeprowadzac jedynie w
tych populacjach, w ktorych czestosc badanych mutacji wynosi lacznie
ponad 80%. Nie ma jak na razie danych sugerujacych, ze projektowane
badanie przesiewowe w Polsce jest w stanie ten warunek spelnic (choc
oczywiscie jest to warunek w duzym sensie umowny).


> Diagnostyka molekularna nie jest metoda absolutna, choc niektorzy
genetycy
> tak uwazaja.

:-) Nie znam genetyka, ktory by glosil podobne poglady. Skoncentrujmy
sie Czarku na konkretach, bo inaczej zabrniemy w jakiejs dyskusji, w
ktorej juz nikt nie bedzie pamietal o co chodzilo na poczatku .

> W ogolnym rozrachunku (koszty leczenia, koszty spoleczne w postaci
rent,
> zasilkow, absencji w pracy rodzicow etc itd itp) mysle, ze sie oplaca.

Tylko, zeby przekonac do tego innych (w tym decydentow), trzeba
przedstawic konkretne, wiarygodne kalkulacje przeprowadzone miedzy
innymi na podstawie oceny wydatkow naszej sluzby zdrowia oraz wynikow
badania pilotazowego. Mam nadzieje, ze obliczenia te zostaly juz
wykonane (bo inaczej trudno byloby sobie wyobrazic uzasadnienie
proponowanego projektu badania przesiewowego, co slusznie zauwazyl
wczesniej Leszek), wiec nalezy je tylko ujawnic.

> Wychodza oni z zalozenia, ze w naszej sytuacji
> > finansowej nie stac nas na wprowadzanie badan, ktore nie zmienilyby
> > radykalnie sytuacji chorych (a nawet nie pozwalilyby na skuteczna
ich
> > identyfikacje).
> To dosc dowolne twierdzenie, zwlaszcza w swietle tego, co napisalem (i
tego
> co mozna znalezc w literaturze).

Nie wiem, czy Twoja uwaga odnosi sie do kwestii "radykalnej zmiany
sytuacji chorych" czy raczej "ich skutecznej identyfikacji". Jesli
chodzi o to pierwsze, to musi to byc w duzym stopniu ocena subiektywna,
wiec pozwolmy, zeby kazdy ocenil to tak jak czuje. Sadze, ze trudny do
podwazenia jest fakt korzystnego wplywu wczesnej diagnozy na poprawe
jakosci zycia chorych (a przynajmniej niektorych z nich). Jednak ocena
skali tej poprawy jest juz sprawa dyskusyjna, przy czym wydaje mi sie,
ze okreslenie tej poprawy jako "radykalnej" (co mogloby miec
zastosowanie np. w przypadku calkowitego wyleczenia chorych, lub
chociazby zlikwidowania smiertelnosci) jest w tej sytuacji raczej
nieuzasadnione.

Natomiast sprawa skutecznosci identyfikacji chorych jest juz bardziej
wymierna, i, moim skromnym zdaniem, zarzuty dotyczace ewentualnego
"gubienia" przez przesiew osob chorych i przypadkowego identyfikowania
zdrowych nosicieli jako chorych sa zasadne, i nalezy sie tylko
zastanowic jaka jest skala tych problemow, i w jakim stopniu wady te
wplywaja na ogolna ocene proponowanych badan przesiewowych.

> >Zwlaszcza, ze mozna sobie wyobrazic wydanie tych
> > pieniedzy na inne cele zwiazane z funkcjonowaniem sluzby zdrowia,
ktore
> > przynioslyby bardziej wymierne efekty. Badania przesiewowe (w
> > proponowanym ksztalcie) nie zmniejsza prawdopodobnie wydatkow sluzby
> > zdrowia w przeliczenia na jednego chorego z CF (tzn. korzysci
wynikajace
> > z wczesniejszego postawienia diagnozy co najwyzej zrekompensuja
wydatki
> > zwiazane z wprowadzeniem testu).
>
> Skad ta wiedza?

Musialbym sie zapytac owych "przeciwnikow" przesiewu, ktorych poglady
referowalem. Postaram sie sprawdzic, na jakie dane moga sie powolywac.

> O ile wiem coraz wiecej instytyucji opiniujacych wypowiada sie za
> wprowadzeniem takich programow do rutynowych testow pourodzeniowych.

Jednak odzywaja sie tez glosy przeciwne (w tym glosy konkretnych
podmiotow krytykujacych polski projekt), i trudno je po prostu
lekcewazyc. Zadalem sobie troche trudu i przejrzalem w PubMedzie
abstrakty (na wiecej nie mialem czasu) ostatnich publikacji na ten
temat. Wielu autorow dostrzega zarowno plusy jak i minusy przesiewu
prowadzonego w oparciu o IRT i analize mutacji, dlatego czesto zalecana
jest ostroznosc i dosc powszechne jest oczekiwanie na wyjasnienie
spornych kwestii dopiero po zakonczeniu dlugoletniego monitiorowania
badan pilotazowych rozpoczetych w roznych krajach. Dosc powszechna jest
opinia, ze nie udalo sie dotad w zadawalajcy sposob przedstawic rachunku
kosztow i zyskow zwiazanych z wprowadzeniem takich badan na skale
populacyjna (np. brak badan z zastosowaniem odpowiedniej grupy
kontrolnej). Dosc popularny jest tez poglad, ze o ile korzysci
wynikajace z wprowadzenia przesiewu nie zostaly jednoznacznie
dowiedzione, to nie ma tez wynikow wskazujacych wyraznie na negatywny
wplyw przesiewu na funkcjonowanie dzieci i ich rodzin.

> Wiele
> zalezy tez od czestosci wystepowania CF. W Polsce jest wieksza niz w
> Wisconsin.

Jaka jest czestosc CF w Wisconsin?

> Nie
> bardzo rozumiem drugiej czesci powyzszego akapitu - wlasnie kwestie
> spoleczne, psychologiczne, medyczne przede wszystkim budza stosunkowo
malo
> watpliwosci.

Sadze, ze to nie jest takie oczywiste. Przeciez sam wspominales
chociazby o problemach zwiazanych z ewentualnymi przypadkami blednego
diagnozowania nosicieli. I powtorze raz jeszcze: Problemem spolecznym
jest takze kwestia optymalnego wykorzystania publicznych pieniedzy.
Gdyby kwestia ta bylaby nieistotna, to dlaczego nie wprowadzic np.
sekwencjonowania calego genu CFTR u osob "pozytywnych" w tescie IRT?
Przeciez to pomogloby zidentyfikowac wielu chorych z rzadkimi mutacjami,
dla ktorych wczesna diagnoza moglaba by miec przeciez takie samo
znaczenie, jak dla pozostalych. Sam namawiales do szerszego spojrzenia
na caly ten problem, wiec zdajesz sobie chyba sprawe z tego, ze nie
chodzi tu o wbor miedzy finansowaniem przesiewu a wyrzuceniem pieniedzy
do smietnika, a raczej wybierac tutaj trzeba miedzy roznymi opcjami
wydatkowania publicznych pieniedzy, tak aby odbylo sie to z mozliwie
najwieksza korzyscia dla spoleczenstwa. Przykladowo, czy gdybys mial
wybierac miedzy finansowaniem przesiewu na CF i wydaniem tych samych
pieniedzy na wyposazenie wszystkich karetek pogotowia w nowoczesny
sprzet ratujacy zycie ludzkie, tak latwo byloby Ci podjac decyzje. Nie
traktujmy wiec tego sporu jak walki Dobra ze Zlem, ale jak naturalna w
cywilizowanym kraju dyskusje nad sposobem wydatkowania publicznych
pieniedzy.

> Kwestia najpowazniejsza to czy jest to test wystarczajaco czuly
> i niezawodny. O ile wiem sa teraz proby wlaczenia dodatkowo badania
poziomu
> bialka zwiazanego z zapaleniem trzustki - PAP (Barthellemy et al Arch
> Pediatr (2001) 8: 275-81), które jest podwyższone w przypadku CF. Test
> wygladałby nastepujeco: najpierw badanie poziomu PAP, potem IRT, na
koncu
> test potowy. Unikaloby sie testu DNA (poor, little guys!), co
eliminowaloby
> z mety kontrowersje zwiazane z wykrywaniem zdrowych nosicieli jednej
mutacji
> CFTR.

Czy tak wlasnie ma wygladac projekt ogolnopolskiego przesiewu? Jesli
tak, to dlaczego marnujemy tutaj czas omawiajac szczegoly analizy
mutacji? Moze ustalmy najpierw, jak wyglada ten aktualny projekt i jakie
jest jego uzasadnienie. To sa podstawy, bez ktorych trudno cokolwiek
oceniac.


> A tak BTW: skad ta Bialorus?

Radomyska B., (2001) Med. Wieku Rozwoj., 5(1):95


Pozdrowienia,

Michal