mukowiscydoza

Liczba wypowiedzi w tym wątku: 68

31. Data: 2001-10-05 23:11:40

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Cezary Zekanowski" <c...@w...com.pl> szukaj wiadomości tego autora

> Policzmy na spokojnie: wedlug opublikowanych dotychczas badan,
> przeprowadzonych na populacji polskich chorych z CF, wynika, ze badajac
> najczestszych 10 mutacji w CFTR mozna wykryc ok. 68 % zmutowanych
> allelow (inne znane mutacje sa tak rzadkie, ze ich analiza nie
> zmienilaby znaczaco tej liczby).

Czyli ok. 70%.
Pacjentow z Polskiego Rej Mukowisc. u ktorych zidentyfikowano jedna lub dwie
mutacje jest 87.2% z tego 1 lub dwie delF508 77.4%
Nie zidentyfikowano u 12.8% chorych z CF.

>Wychodzac z prawa H-W, mozemy zalozyc,
> ze jestesmy w ten sposob zdolni zidentyfikowac ok. 46% chorych

Nie zidentyfikowac - zgenotypowac. Utozsamiasz znalezienie obu mutacji
(weryfikacje genetyczna) z weryfikacja kliniczna.

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

Zobacz także

32. Data: 2001-10-06 08:55:16

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Cezary Zekanowski" <c...@w...com.pl> szukaj wiadomości tego autora

Zastanawiam sie jeszcze nad jednym, czy roznice w czestosci mutacji nie moga
wynikac z tego ze CF jest choroba smierelna. Byc moze w probce w PRM jest
mniej chorych z ostrymi postaciami, z tego powodu ze nie dozyly do badania?
Diagnoza, zwlaszcza kilkanascie lat temu, byla stawiana pozno lub nawet w
ogole (jesli dziecko pochodzilo z malego osrodka). Wydaje mi sie, ze Michal
troche za bardzo ufa tym wynikom. Moze sa one obciazone jakims
systematycznym bledem? Nie umiem sie do tego ustosunkowac, niemniej jest to
jedna z mozliwosci. Jezeli tak jest, to jak napisalem wczoraj w ciagu
niedlugiego czasu bedziemy wiedzieli czy pilotowy przesiew zidentyfikowal
wszystkie przypadki CF.

Powtarzam tez pytanie: czy zidentyfikowano i ile w przesiewie dzieci u
ktorych klinicznie rozpoznano CF (na podstawie IRT, testu potowego i badania
lekarskiego), a nie znaleziono mutacji (zwlaszcza w badaniu na 10 mutacji).

I jeszcze wracajac do oplacalnosci. Nie twierdzilem, ze w stosunku do
przesiewu nalezy odstawic kryteria oplacalnosci ekonomicznej. Tylko, ze
kryteria te nie moga byc we wszystkich przypadkach stosowane z jednakowa
moca. Wydaje mi sie ze wile problemow spoleczno-politycznych ostatnich lat
wynikalo z zachwiania tej zasady: w stosunku np. do strefy nomenklaturowej
czy wielkich afer rachunek ekonomiczny nie mial wielkiego znaczenia. W
innych sprawach np. placach budzetowki, prywatyzacji wielu zakladow - zasady
ekonomii stosowano az nazbyt rygorystycznie. Jeszcze raz powtorze, Adam
Smith nigdy nie sadzil, ze "niewidzialna reka rynku" moze regulowac
wszystkie sfery zycia. Nie uwazal tez, ze moze dzialac w abstrakcji od
kulturalnego i etycznego srodowiska. Globalizacja nie wynika bezposrednio z
jego idei. Ale to temat na inna opowiastke

Pozdrawiam
Czarek

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

33. Data: 2001-10-06 15:40:53

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: Ryszard Glab <r...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Michal Milewski wrote:

> > Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4
> > chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda
> > tylko przypadki klasyczne.
>
> Wydaje mi sie, ze nie masz racji. Wlasnie liczby dotyczace mutacji i
> genotypow identyfikowanych w badaniu pilotazowym swiadcza o tym, ze

OK, nie bede sie spieral co do definicji przypadkow klasycznych, gdyz
nie jestem ani biologiem ani lekarzem. Chcialem jednak pokazac ze
ograniczenie sie tylko do badania mutacji delF508 nie oznacza
automatycznie ze niewykrywani beda chorzy z innymi mutacjami.

> dostep do dokladnych wynikow analizy mutacji (ktore roznia sie
> nieznacznie od podanych powyzej, ale jesli bedziesz mial jakies
> zastrzezenia, to pewnie uda sie nam to wyjasnic) otrzymanych w ramach
> tego pilotazu, to posluze sie wlasnie nimi.

Zwroc uwage ze do badan genetycznych przekazywane byly rowniez probki
dzieci kierowanych z innych osrodkow przesiewowych ktore nie wykonywaly
testu IRT. Roznica jest zapewne w definicji gdzie konczy sie okres
pilotazowy, niemniej oficjalne dane podsumowujace badania w okresie
1999-marzec 2001 sa nastepujace:

delF508/delF508 = 25 chorych = 58.1%
delF508/inna = 14 chorych = 32.6%
inna/inna = 4 chorych = 9.3%

(inna/inna obejmuje przypadek N1303K oraz przypadki gdzie nie znaleziono
mutacji delF508 a potwierdzenie uzyskano testem potowym). Daje to laczna
czestosc (209148/43) 1:4860
W okresie wdrozenia (od 2000 roku) laczna czestosc to (123438/29) 1:4256

> Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych
> trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu mutacji,
> ale mysle, ze mozna wyciagnac stad jakies wstepne wnioski. Wlasciwie
> trudno jest tutaj powiedziec, ile osob z CF zidentyfikowano w ten
> sposob. Na pewno mozna do grupy CF zaliczyc dzieci, u ktorych
> zidentyfikowano obie mutacje, natomiast trudno powiedziec cos
> konkretnego o tych przypadkach, gdzie wykryto tylko jedna mutacje.
> Prawdopodobnie wiekszosc z nich, to takze CF, ale bez dodatkowej analizy
> (badanie kolejnych mutacji, lub test chlorkowy), nie mozna w tym
> momencie postawic diagnozy, gdyz moga to byc jedynie zdrowi nosiciele
> choroby (ten istotny problem poruszyl juz wczesniej Czarek).

Problem jest w tym ze genetycy uwazaja ze test genetyczny w badaniu
przesiewowym sluzy do diagnozowania chorych. Test ten jednak sluzy tylko
do ograniczenia liczby wynikow falszywie dodatnich, tzn. do ograniczenia
liczby dzieci wzywanych na test potowy. Wykrywanie chorych (dwie
mutacje) jest tutaj pozytywnym efektem ubocznym ktory umozliwia
wczesniejsze rozpoczecie leczenia, bez oczekiwania az noworodek bedzie w
wieku jednego miesiaca (wykonanie testu potowego u dziecka dwu-trzy
tygodniowego jest utrudnione). Wykrycie tylko jednaj mutacji oznacza
wezwanie na test potowy ktory jednoznacznie pozwala na
wykluczenie/potwierdzenie choroby. W przypadku nie wykrycia
jakiejkolwiek mutacji zabezpieczeniem jest powtórny test IRT z probki
krwi pobranej w wieku jednego miesiaca ktory jest wykonywany dla kazdego
dziecka kierowanego na test DNA.

> Zalozmy jednak nawet, ze wszystkie dzieci, u ktorych znaleziono choc
> jedna mutacje, to przypadki CF. Wynikaloby z tego, ze czestosc mutacji
> delF508 wsrod wszystkich zmutowanych allelow wynosi 76% (38/50) - a
> nalezy pamietac, ze moze to byc liczba zanizona (z powodu przyjetego
> wczesniej zalozenia). Liczba pacjentow z dwoma mutacjami delF508 wynosi
> przy tym 56% (14/25). Tymczasem wczesniejsze badania, przeprowadzone na
> ogolnopolskiej grupie blisko 600 chorych na CF (Polski Rejestr
> Mukowiscydozy), wykazaly ze jedynie 35,4% chorych ma dwie mutacje
> delF508, a czestosc tej mutacji wsrod wszystkich zmutowanych allelow
> genu CFTR wynosi 56,4%. Jaki z tego wniosek? Wedlug mnie taki, ze
> badanie przesiewowe wykrywa glownie klasyczne (ciezsze) przypadki
> (zwiazane miedzy innymi z wystepowaniem "silnej" mutacji delF508),
> natomiast nie pozwala na skuteczna identyfikacje przypadkow
> nieklasycznych (lzejszych), zwiazanych z wystepowaniem rzadszych (lub
> raczej rzadziej identyfikowanych) mutacji. Ten wniosek moze byc takze

Wniosek moze byc jednak inny:
Dane te wskazuja na rozna czestosc wystepowania mutacji delF508 u
chorych ktorzy dozyli do wykonania testu genetycznego (srednia wieku w
tej 600 osobowej grupie to 11.9 lat +- 8.4 lat) oraz w grupie
noworodkow. Oznacza to ze wiekszosc noworodkow z ciezsza postacia
choroby (z mutacja delF508) nie przezywa pierwszych kilku lat.
Potwierdzaja to krzywe przezycia wg. Kaplana-Meiera gdzie wieku 10 lat
dozywa 75% chorych. Zwroc uwage ze przynajmniej jedna mutacje delF508
znaleziono u 77% chorych z tych 600 badanych. Tak wiec 90% chorych
noworodkow z conajmniej jedna mutacja delF508 nie odbiega az tak daleko
od danych prezentowanych przez PGRM - i nie potrzeba tutaj zadnej
zonglerki z liczbami.

> noworodkow bylo gora 26 chorych z CF, co daje czestosc choroby 1:4600,
> gdy tymczasem przyjmuje sie, ze czestosc ta wynosi 1:2500 (co
> wskazywaloby, ze gubi sie blisko polowe chorych). Mozna tu miec pewne

Sumaryczna czestosc w samym roku 2000 byla 1:4470 - sumaryczna
czestosc w roku 2001 (do marca) byla 1:3453. Jak widac liczba ta sie
zmienia - co zreszta widoczne jest w badaniach przesiewowych hipotyreozy
i fenyloketonurii. Wykrycie kilku osob wiecej lub mniej w danym roku
oznacza skokowa zmiane czestosci. Nie mozna wiec wyciagac tak daleko
idacych i falszywych wnioskow (o zgubieniu prawie polowy chorych)
opierajac sie z jednej strony na niepewnej liczbie z jednego roku a z
drugiej strony na liczbie wzietej z sufitu, ktora ktos rzucil 10 lat
temu i do dzisiaj sie ja uzywa. Bardziej realnym szacunkiem liczby
zgubionych dzieci moze byc siegniecie do danych australijskich: w latch
1981-1994 zgubiono 30 dzieci z ogolu 389 wykrytych chorych (uzywano
tylko testu IRT). Z drugiej strony bardziej realnym szacunkiem czestosci
CF w Polsce moga byc dane z osrodka gdanskiego: w 1999 roku wykryto
klinicznie 5 przypadkow CF (wiek od 1 mies do 3 lata), w roku 2000
rowniez 5 przypadkow (wiek od 1 mies. do 13 lat). W tych dwoch latach w
wojewodztwie pomorskim urodzilo sie ok. 50tys dzieci co daje czestosc
1:5000

> Czy moglbys mi przy okazji powiedziec, czy ktores z wykrytych przesiewem
> dzieci ma genotyp charakterystyczny dla lagodnych przypadkow (czyli tzw.
> "slabe" mutacje)?

Jak juz pisalem nie jestem ani biologiem ani lekarzem - niewatpliwie
informacje taka mozemy uzyskac przez przejscie sie o jedno pietro wyzej
:)

> I to wlasnie swiadczy o tym, ze badanie przesiewowe jest "dziurawe".
> Jesli wsrod diagnozowanych w klasyczny sposob chorych jest jedynie 77%
> osob z delF508, a wsrod osob wykrytych przesiewem jest ich 96%, to jest
> bardzo prawdopodobne, ze przesiew ten jest wysoce niedoskonaly, bo chyba
> trudno zakladac, ze klasyczna diagnoza ma tendencje do "przegapiania"
> przypadkow z delF508 (jesli juz, to dotyczyc to moze mutacji "slabych",
> o czym wspomnial juz Czarek).

Jak juz pisalem wyzej czesc chorych poprostu przegrywa w tym wyscigu o
przezycie. Stad 90% chorych noworodkow jest liczba bardzo wiarygodna
jesli porowna sie ja z 77% "doroslych" chorych.

> > Jak do tej pory nie ma sygnalow ze przez ostatnie dwa
> > lata zostalo zgubione dziecko z CF z badanej populacji (100% dzieci
> > urodzonych nw terenie 4 wojewodztw).
>
> Ja juz slyszalem o kilku takich przypadkach, u ktorych w dodatku
> zidentyfikowano obie mutacje. Sa to zapewne bardzo male dzieci i objawy
> byly chyba klasyczne, skoro zdiagnozowano je tak wczesnie. Ale nie znam
> szczegolow.

"Slyszec" nie oznacza "wykazac". Zwroc uwage, ze Zaklad Genetyki w
Instytucie wykonuje badania dla dzieci z innych wojewodztw nie objetych
przesiewem mukowiscydozy. Dodatkowo przesiew w roku 1999 nie objal
czesci dzieci lub badanie IRT wykonano z opoznieniem.

Pozdrawiam, Ryszard

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

34. Data: 2001-10-07 09:16:38

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Cezary Zekanowski" <c...@w...com.pl> szukaj wiadomości tego autora

Witam niedzielnie!

Ryszard, IMHO, wyjasnil praktycznie wszystkie watpliwosci Michala. Dziekuje
za
przejrzysty i logiczny wywod.

Zwrocil też uwage na wazny watek: wiekszosc genetykow medycznych uznaje
diagnoze molekularna za rozstrzygajaca, a tak na prawde w diagnozowaniu
wielu chorob ze skladnikiem genetycznm wykrywanie mutacji jest tylko
badaniem pomocniczym. Zwlaszcza gdy mozliwych mutacji jest wiele, a szuka
sie standardowymi metodami jedynie kilku. Wydaje mi sie, ze to jest jeden z
glownych powodow nieporozumien. Test IRT jest testem zlozonym (biochemiczno,
genetyczno, klinicznym). Jak slusznie napisal Ryszard poszukiwanie mutacji
ma na
celu zawezenie grupy diagnozowanej, a nie diagnoze. Jesli sie w pelni
okresli genotyp - to dobrze. Jesli nie znajdzie sie zadnej mutacji - to nie
znaczy, ze test potowy czy lekarz w badaniu nie zdiagnozuje CF. W formularzu
wyniku badania molekularnego pisze sie wtedy, ze wynik ani nie potwierdza,
ani nie nie zaprzecza rozpoznaniu klinicznemu.

Tu dochodzi takze sprawa podpisywania formularza swiadomej zgody na badanie
genetyczne. Mysle teraz kilka rzeczy jednoczesnie: po pierwsze test
genetyczny jest integralna czescia testu IRT, zatem jego wynik nie musi byc
ujawniany (w ten sposob mozna rozwiazac sprawe przypadkowego identyfikowania
nosicieli rzeczywiscie jednej mutacji). Po drugie: czy nie przesadzamy z ta
odmiennoscia testu DNA od innych testow do celow klinicznych? Diagnozujac
np. PKU u dziecka, klasycznym testem Guthriego wskazujemy jednoczesnie ze
jego rodzice sa nosicielami mutacji (zakladajac ze sa to rzeczywisci
rodzice) i wskazujemy okreslone prawdopodobienstwo, ze jego zdrowe
rodzenstwo rowniez jest nosicielami. Identyfikujemy tez rodzine ryzyka.
Ponadto pobierajac krew na bibule, jednoczesnie pobieramy DNA - a wiec czy i
w tym przypadku konieczna jest
zgoda? Czy bibuly przechowywane sa w dobrze strzezonych miejscach, do
ktorych dostep jest ograniczony? No i po trzecie: wiele chorób mozna
diagnozowac na roznych poziomach: DNA, RNA, bialka, lipidów, reszt
cukrowych, kwasow organicznych - wiele roznych czasteczek niesie informacje
o stanie chorego, a takze posrednio lub bezposrednio, o genetycznym
uwarunkowaniu choroby. Test DNA (zwlaszcza gdy rutynowy) nie jest niczym
wiecej niz testem niezbednym lekarzowi do rozpoznania choroby i podjecia
skutecznej interwencji. Moze tylko jedno: DNA jest czasteczka dosc stabilna,
np. z plam krwi mozna izolowac go przez lata - nalezy wiec zadbac by po
wykonaniu testu zostal albo zniszczony, albo przechowywany w bezpieczny
miejscu. Mozna go bowiem wykorzystac do diagnozowania innych chorob,
podatnosci na leki, czy dowolnych cech na ktore duzy wplyw ma zmiennosc
genetyczna.

Ale ad rem: test IRT (zwlaszcza biochemiczne oznaczanie IRT) wymaga
dokladnej standaryzacji. O tym wszyscy wiedza. Trudno mi wiec bylo uwierzyc
w sugestie Michala, ze przesiew wykonywany w IMiD przepuszcza 50% chorych. W
koncu badania przesiewowe (w roznej skali) w IMiD prowadzi sie np. dla PKU i
innych chorob od dziesiatek lat i watpie by pozwolono sobie na taka
nonszalancje (nie wspominajac zreszta o konsekwencjach).

Ciesze sie, ze Ryszard potwierdza moje intuicje o wplywie smiertelnosci w
grupie
PRM na czestosc delF508. Analizy wplywu wieku pacjentow na czestosc mutacji
w cytowanej przez Michala pracy PRM nie podjeto.

Mysle, ze dopiero przy tak szeroko zakrojonych badaniach przesiewowych i
diagnozie noworodkowej bedzie mozna okreslic rzeczywista czestosc CF.

Pozdrawiam (niekoniecznie genetycznie)
Czarek

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

35. Data: 2001-10-07 22:46:01

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Michal Milewski" <m...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Użytkownik Cezary Zekanowski <c...@w...com.pl> w wiadomości do
grup dyskusyjnych napisał:9pftu6$9q6$...@p...nask.waw.pl...

> Obaj jestesmy biologami molekularnymi, wiec moze nam sie wydawac, ze
> zdiagnozowac, to znalezc mutacje.

W przypadku CF (bo w roznych chorobach wyglada to roznie) wszystko
zalezy od tego, w ktorym momencie wykonuje sie test genetyczny (analize
obecnosci mutacji). Jesli mutacji szuka sie u osob, ktore zostaly juz
wczesniej zdiagnozowane klinicznie, to test genetyczny sluzy oczywiscie
glownie do weryfikacji diagnozy (choc nieznalezienie mutacji, lub tez
znalezienie tylko jednej mutacji, nie oznaczaja wykluczenia CF!) oraz do
objecia badaniami rodziny chorego (analiza nosicelstwa choroby wsrod
krewnych, ewentualne badania prenatalne w przypadku kolejnych ciazy).
Natomiast jesli mowa o zastosowaniu analizy mutacji wobec potencjalnie
zdrowych osob (a taka sytuacje mamy w przypadku badania przesiewowego),
to badanie to sluzyc ma identyfikacji przyszlych chorych, czyli chodzi
tu o postawienie diagnozy presymptomatycznej. W tym wypadku, znalezienie
dwoch mutacji, o ktorych wiadomo, ze zwiazane sa z wystepowaniem CF
pozwala z bardzo duzym prawdopodobienstwem (bliskim 100%) stwierdzic, ze
dana osoba zachoruje na CF, a wiec wynik taki pozwala postawic diagnoze.
W przypadku znalezienia tylko jednej mutacji, to prawdopodobienstwo jest
juz wyraznie mniejsze (osoby opracowujace projekt badania przesiewowego
i zajmujace sie jego monitorowaniem powinny obliczyc jakie; oczywiscie
wstepne badanie IRT zwieksza to prawdopodobienstwo, ale nie sprawia, ze
osiagnie ono 100%), dlatego wynik taki nie wystarczy do postawienia
ostatecznej diagnozy (choc taka diagnoza jest mozliwa po przeprowadzeniu
dodatkowych badan). Oczywiscie, nieznalezienie zadnej mutacji nie
oznacza w tym wypadku wykluczenia CF, co wiaze sie z otrzymywaniem
wynikow falszywie ujemnych.

> A to tak nie jest: wystarczy, ze test DNA
> zawezi grupe dzieci, ktore w badaniu np. testem potowym i badaniu
klinicznym
> okaza sie CF.

Jesli analiza mutacji ma sluzyc zawezaniu grupy dzieci podejrzanych o
CF, to prowadzi to w nieunikniony sposob do "gubienia" sporej liczby
przypadkow CF, ktore okaza sie "negatywne" w badaniu DNA. Przykladowo,
jesli analiza ogranicza sie do delF508 (a poniewaz w etapie
wdrozeniowym, nastepujacym po etapie pilotazowym, zdecydowano sie na
ograniczenie analizy do tej jednej mutacji, to zakladam, ze tak ma
wygladac planowane ogolnopolskie badanie przesiewowe), to ten etap
przesiewu bedzie teoretycznie gubic ok. jednej czwartej chorych -23% (bo
tylu chorych z CF w Polsce nie ma mutacji delF508; wiem, ze nie ufasz
tym liczbom, ale nie znam zadnych opublikowanych wynikow badan, ktore by
je podwazaly; wroce jeszcze do tego tematu w innym poscie). W polaczeniu
z nieznana mi dokladnie liczba wynikow falszywie negatywnych
otrzymywanych w samym tescie IRT (liczby zacytowane przez Ryszarda
pozwalaja sadzic, ze bedzie to przynajmniej 8%; czy masz Czarku
dokladniejsze dane na ten temat?), oraz ewentualna zawodnoscia testu
potowego u malych dzieci (czy ktos zna jakies liczby?), stanowic to moze
razem dosc istotny problem.

W zasadzie, wszystkie omawiane przez nasz obliczenia i zalozenia powinny
byc juz opracowane w ramach przeprowadzonego ostatnio projektu
pilotazowego. Raport koncowy powinien zawierac wszystkie rozpoznane
zalety i wady tego projektu, a wniosek o wprowadzenie ogolnopolskich
badan przesiewowych powinien rowniez obejmowac szczegolowy plan badan i
kosztorys. Poniewaz, jak widac na przykladzie prowadzonej tu dyskusji,
projekt ten uwazany jest przez niektorych za kontrowersyjny, to w
interesie samych projektodawcow powinno lezec udostepnianie wszystkich
tych danych i zainicjowanie rzeczowej publicznej wymiany pogladow na ten
temat. Najlepszym wyjsciem byloby udostepnienie tekstow wspomnianych
przeze mnie dokumentow w sieci, tak abysmy mogli ocenic wszystkie
zarzuty kierowane pod adresem projektu.

> Takie przypadki SA wyrywane testem IRT. O to wlasnie chodzi.

Nie jestem pewien, czy w tym wypadku chodzi Ci o sam test IRT, czy o
cala serie testow objetych badaniem przesiewowym (IRT, mutacje, chlorki)
zmierzajaca do wykrycia chorych. Sam test IRT oczywiscie nie polega na
"wykrywaniu" przypadkow CF. On pozwala jedynie na ograniczenie liczby
podejrzanych o CF (z pewnymi skutkami ubocznymi zwiazanymi z "gubieniem"
czesci chorych). Cale badanie przesiewowe pozwala natomiast na i d e n
t y f i k a c j e znacznej czesci przypadkow CF. W tym punkcie wszyscy
sa chyba zgodni. Rozumiem jednak, ze brak jest zgody co do tego, jaka
czesc tych przypadkow nie jest w tym badaniu wykrywana. Czy jest to 5,
10, 20, 30, 50, czy moze 70%? Czy istnieje problem wynikow falszywie
dodatnich, a jesli tak, to jaka jest skala tego problemu, i czy mozna go
jakos rozwiazac? A pytanie najtrudniejsze brzmi: jakie parametry
powinien spelniac taki test, aby mozna go bylo zaakceptowac do uzycia w
populacyjnym badaniu przesiewowym? Jaki udzial wynikow falszywie
ujemnych i falszywie dodatnich jestesmy w stanie zaakceptowac? W jakim
stopniu zalezy to od innych czynnikow, takich jak koszty finansowe badan
i ewentualne spoleczne koszty ich wprowadzenia lub zaniechania. Obawiam
sie, ze odpowiedz bedzie zalezec nie tylko od obiektywnych uwarunkowan,
ale i od subiektywnych przekonan oceniajacego, dlatego nie spodziewam
sie tutaj pelnej zgody.

> Dzieci identyfikwane IRT z granicznymi
> wynikami testu potowego prawie na pewno maja CF. Byc moze nalezy
> zmodyfikowac prog testu chlorkowego. W kazdym razie u dzieci takich
> identyfikuje sie mutacje R117H, A455E, 3849+10kb - to dane ze
Szwecji -
> Massie et al J Pediatr137: 214-220.)

Jest tu jeszcze jeden problem, ktory nalezy przedyskutowac. Wymieniona
przez Ciebie mutacja A455E jest, o ile dobrze pamietam, zwiazana z
niewydolnoscia trzustkowa przy jednoczesnym braku objawow plucnych. Jak
wyglada sprawa wynikow testu IRT u chorych z CF, ktorzy nie wykazuja
niewydolnosci trzustkowej, natomiast maja charakterystyczne objawy
plucne (plus podwyzszone chlorki w pocie)? Czy wyniki IRT u pacjentow
PS i PI sa podobne, a jesli nie, to czy istnieje zwiazana z tym
mozliwosc uzyskiwania wynikow falszywie negatywnych? Niewydolnosc ukladu
oddechowego jest glowna przyczna smierci u pacjentow z CF, wiec nie jest
to kwestia bez znaczenia.

> CF, jak pisalem, moze dla
> lekarza nawet przez 10 lat pozostawac tajemnica.

Tylko czy sa jakies dowody na to, ze te bardzo pozno diagnozowane
przypadki CF (zazwyczaj dosc lagodne) sa identyfikowane w badaniu
przesiewowym?

> Zalecenia sa takie by wykrywac jedna (delF508) lub kilka
> mutacji klasycznych (ciezkich), najczestszych w danej populacji. W
Szwecji 3
> mutacje Schaedel et al Clin Genet 1999: 56: 318-322 (co daje 90%
chorych z
> CF co najmniej z jedna delF508, lub co najmniej 97.6% niosacych co
najmniej
> jedna delF508, 394delTT lub 3659delC - w Polsce moznaby podobnie).

Nie zapominajmy, ze czestosc mutacji delF508 w Polsce jest nizsza niz w
krajach skandynawskich (w tym i w Szwecji), czy anglosaskich. Ma to
oczywiscie znaczenie w przypadku oceniania zasadnosci przeprowadzania
analizy mutacji w badaniu przesiewowym. Opublikowany w zeszlym roku
artykul pt. "Recommendation for quality improvement in genetic testing
for cystic fibrosis" (przygotowany przez European Concerted Action on
Cystic Fibrosis) zaleca np., aby analize taka przeprowadzac jedynie w
tych populacjach, w ktorych czestosc badanych mutacji wynosi lacznie
ponad 80%. Nie ma jak na razie danych sugerujacych, ze projektowane
badanie przesiewowe w Polsce jest w stanie ten warunek spelnic (choc
oczywiscie jest to warunek w duzym sensie umowny).

> Diagnostyka molekularna nie jest metoda absolutna, choc niektorzy
genetycy
> tak uwazaja.

:-) Nie znam genetyka, ktory by glosil podobne poglady. Skoncentrujmy
sie Czarku na konkretach, bo inaczej zabrniemy w jakiejs dyskusji, w
ktorej juz nikt nie bedzie pamietal o co chodzilo na poczatku .

> W ogolnym rozrachunku (koszty leczenia, koszty spoleczne w postaci
rent,
> zasilkow, absencji w pracy rodzicow etc itd itp) mysle, ze sie oplaca.

Tylko, zeby przekonac do tego innych (w tym decydentow), trzeba
przedstawic konkretne, wiarygodne kalkulacje przeprowadzone miedzy
innymi na podstawie oceny wydatkow naszej sluzby zdrowia oraz wynikow
badania pilotazowego. Mam nadzieje, ze obliczenia te zostaly juz
wykonane (bo inaczej trudno byloby sobie wyobrazic uzasadnienie
proponowanego projektu badania przesiewowego, co slusznie zauwazyl
wczesniej Leszek), wiec nalezy je tylko ujawnic.

> Wychodza oni z zalozenia, ze w naszej sytuacji
> > finansowej nie stac nas na wprowadzanie badan, ktore nie zmienilyby
> > radykalnie sytuacji chorych (a nawet nie pozwalilyby na skuteczna
ich
> > identyfikacje).
> To dosc dowolne twierdzenie, zwlaszcza w swietle tego, co napisalem (i
tego
> co mozna znalezc w literaturze).

Nie wiem, czy Twoja uwaga odnosi sie do kwestii "radykalnej zmiany
sytuacji chorych" czy raczej "ich skutecznej identyfikacji". Jesli
chodzi o to pierwsze, to musi to byc w duzym stopniu ocena subiektywna,
wiec pozwolmy, zeby kazdy ocenil to tak jak czuje. Sadze, ze trudny do
podwazenia jest fakt korzystnego wplywu wczesnej diagnozy na poprawe
jakosci zycia chorych (a przynajmniej niektorych z nich). Jednak ocena
skali tej poprawy jest juz sprawa dyskusyjna, przy czym wydaje mi sie,
ze okreslenie tej poprawy jako "radykalnej" (co mogloby miec
zastosowanie np. w przypadku calkowitego wyleczenia chorych, lub
chociazby zlikwidowania smiertelnosci) jest w tej sytuacji raczej
nieuzasadnione.

Natomiast sprawa skutecznosci identyfikacji chorych jest juz bardziej
wymierna, i, moim skromnym zdaniem, zarzuty dotyczace ewentualnego
"gubienia" przez przesiew osob chorych i przypadkowego identyfikowania
zdrowych nosicieli jako chorych sa zasadne, i nalezy sie tylko
zastanowic jaka jest skala tych problemow, i w jakim stopniu wady te
wplywaja na ogolna ocene proponowanych badan przesiewowych.

> >Zwlaszcza, ze mozna sobie wyobrazic wydanie tych
> > pieniedzy na inne cele zwiazane z funkcjonowaniem sluzby zdrowia,
ktore
> > przynioslyby bardziej wymierne efekty. Badania przesiewowe (w
> > proponowanym ksztalcie) nie zmniejsza prawdopodobnie wydatkow sluzby
> > zdrowia w przeliczenia na jednego chorego z CF (tzn. korzysci
wynikajace
> > z wczesniejszego postawienia diagnozy co najwyzej zrekompensuja
wydatki
> > zwiazane z wprowadzeniem testu).
>
> Skad ta wiedza?

Musialbym sie zapytac owych "przeciwnikow" przesiewu, ktorych poglady
referowalem. Postaram sie sprawdzic, na jakie dane moga sie powolywac.

> O ile wiem coraz wiecej instytyucji opiniujacych wypowiada sie za
> wprowadzeniem takich programow do rutynowych testow pourodzeniowych.

Jednak odzywaja sie tez glosy przeciwne (w tym glosy konkretnych
podmiotow krytykujacych polski projekt), i trudno je po prostu
lekcewazyc. Zadalem sobie troche trudu i przejrzalem w PubMedzie
abstrakty (na wiecej nie mialem czasu) ostatnich publikacji na ten
temat. Wielu autorow dostrzega zarowno plusy jak i minusy przesiewu
prowadzonego w oparciu o IRT i analize mutacji, dlatego czesto zalecana
jest ostroznosc i dosc powszechne jest oczekiwanie na wyjasnienie
spornych kwestii dopiero po zakonczeniu dlugoletniego monitiorowania
badan pilotazowych rozpoczetych w roznych krajach. Dosc powszechna jest
opinia, ze nie udalo sie dotad w zadawalajcy sposob przedstawic rachunku
kosztow i zyskow zwiazanych z wprowadzeniem takich badan na skale
populacyjna (np. brak badan z zastosowaniem odpowiedniej grupy
kontrolnej). Dosc popularny jest tez poglad, ze o ile korzysci
wynikajace z wprowadzenia przesiewu nie zostaly jednoznacznie
dowiedzione, to nie ma tez wynikow wskazujacych wyraznie na negatywny
wplyw przesiewu na funkcjonowanie dzieci i ich rodzin.

> Wiele
> zalezy tez od czestosci wystepowania CF. W Polsce jest wieksza niz w
> Wisconsin.

Jaka jest czestosc CF w Wisconsin?

> Nie
> bardzo rozumiem drugiej czesci powyzszego akapitu - wlasnie kwestie
> spoleczne, psychologiczne, medyczne przede wszystkim budza stosunkowo
malo
> watpliwosci.

Sadze, ze to nie jest takie oczywiste. Przeciez sam wspominales
chociazby o problemach zwiazanych z ewentualnymi przypadkami blednego
diagnozowania nosicieli. I powtorze raz jeszcze: Problemem spolecznym
jest takze kwestia optymalnego wykorzystania publicznych pieniedzy.
Gdyby kwestia ta bylaby nieistotna, to dlaczego nie wprowadzic np.
sekwencjonowania calego genu CFTR u osob "pozytywnych" w tescie IRT?
Przeciez to pomogloby zidentyfikowac wielu chorych z rzadkimi mutacjami,
dla ktorych wczesna diagnoza moglaba by miec przeciez takie samo
znaczenie, jak dla pozostalych. Sam namawiales do szerszego spojrzenia
na caly ten problem, wiec zdajesz sobie chyba sprawe z tego, ze nie
chodzi tu o wbor miedzy finansowaniem przesiewu a wyrzuceniem pieniedzy
do smietnika, a raczej wybierac tutaj trzeba miedzy roznymi opcjami
wydatkowania publicznych pieniedzy, tak aby odbylo sie to z mozliwie
najwieksza korzyscia dla spoleczenstwa. Przykladowo, czy gdybys mial
wybierac miedzy finansowaniem przesiewu na CF i wydaniem tych samych
pieniedzy na wyposazenie wszystkich karetek pogotowia w nowoczesny
sprzet ratujacy zycie ludzkie, tak latwo byloby Ci podjac decyzje. Nie
traktujmy wiec tego sporu jak walki Dobra ze Zlem, ale jak naturalna w
cywilizowanym kraju dyskusje nad sposobem wydatkowania publicznych
pieniedzy.

> Kwestia najpowazniejsza to czy jest to test wystarczajaco czuly
> i niezawodny. O ile wiem sa teraz proby wlaczenia dodatkowo badania
poziomu
> bialka zwiazanego z zapaleniem trzustki - PAP (Barthellemy et al Arch
> Pediatr (2001) 8: 275-81), które jest podwyższone w przypadku CF. Test
> wygladałby nastepujeco: najpierw badanie poziomu PAP, potem IRT, na
koncu
> test potowy. Unikaloby sie testu DNA (poor, little guys!), co
eliminowaloby
> z mety kontrowersje zwiazane z wykrywaniem zdrowych nosicieli jednej
mutacji
> CFTR.

Czy tak wlasnie ma wygladac projekt ogolnopolskiego przesiewu? Jesli
tak, to dlaczego marnujemy tutaj czas omawiajac szczegoly analizy
mutacji? Moze ustalmy najpierw, jak wyglada ten aktualny projekt i jakie
jest jego uzasadnienie. To sa podstawy, bez ktorych trudno cokolwiek
oceniac.

> A tak BTW: skad ta Bialorus?

Radomyska B., (2001) Med. Wieku Rozwoj., 5(1):95

Pozdrowienia,

Michal

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

36. Data: 2001-10-07 22:46:07

Temat: Re: mukowiscydoza [OT]
Od: "Michal Milewski" <m...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Użytkownik Ryszard Glab <r...@i...med.pl> w wiadomości do grup
dyskusyjnych napisał:3...@i...med.pl...

> Coz, na demagogiczne argumenty mozna odpowiedziec tylko demagogia.
Bo
> czymze innym jest "wyobrazenie celow o bardziej wymiernych efektach"?

Mysle, ze mozna to dosc latwo sprawdzic. Wystarczy zadac na grupie psm
nastepujace pytanie do lekarzy (i nie tylko):

Jesli mielibyscie podjac decyzje o jak najracjonalniejszym wydaniu
dodatkowych kilkudziesieciu milionow zlotych rocznie na cele zwiazane z
ratowaniem zdrowia i zycia ludzkiego, to na co przeznaczylibyscie te
pieniadze?

> Demagogicznym rowniez jest twierdzenie ze badania te nie pozwalaja
na
> ""skuteczna identyfikacje" chorych gdy przeczy temu juz dwuletnia
> praktyka badan przesiewowych w kierunku CF w Polsce.

Wszystko to oczywiscie zalezy od definicji slowa "skuteczna". Czy
moglbys sprecyzowac, jak Ty rozumiesz to okreslenie?

Pozdrawiam,

Michal

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

37. Data: 2001-10-07 22:47:13

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Michal Milewski" <m...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Użytkownik Cezary Zekanowski <c...@w...com.pl> w wiadomości do
grup dyskusyjnych napisał:9plen6$j51$...@p...nask.waw.pl...

> >Wychodzac z prawa H-W, mozemy zalozyc,
> > ze jestesmy w ten sposob zdolni zidentyfikowac ok. 46% chorych
>
> Nie zidentyfikowac - zgenotypowac. Utozsamiasz znalezienie obu mutacji
> (weryfikacje genetyczna) z weryfikacja kliniczna.

Genotypujemy wszystkich poddanych testowi genetycznemu. Niewykrycie
mutacji to tez efekt genotypowania. Natomiast w tego typu badaniu
przesiewowym znalezienie obu mutacji oznacza zidentyfikowanie chorego (a
raczej przyszlego chorego, choc definicja "choroby" i "chorego" jest
sprawa bardziej skomplikowna w tym przypadku).

Podrawiam,

Michal

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

38. Data: 2001-10-07 22:49:35

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Michal Milewski" <m...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Użytkownik Cezary Zekanowski <c...@w...com.pl> w wiadomości do
grup dyskusyjnych napisał:9pmgte$2ke$...@p...nask.waw.pl...

> Zastanawiam sie jeszcze nad jednym, czy roznice w czestosci mutacji
nie moga
> wynikac z tego ze CF jest choroba smierelna. Byc moze w probce w PRM
jest
> mniej chorych z ostrymi postaciami, z tego powodu ze nie dozyly do
badania?

To moze rzeczywiscie wplynac zauwazalnie na liczbe pacjentow z delF508 w
populacji chorych zdiagnozowanych klinicznie, ale watpie zeby az do
takiego stopnia. Po pierwsze, zblizone czestosci mutacji obserwowano w
grupie wszystkich pacjentow testowanych w IMiD (wlaczajac w to zmarlych,
ktorych diagnozuje sie molekularnie dosc czesto, jako ze rodzina jest na
ogol bardzo zainteresowana poradnictwem genetycznym). Po drugie, gdyby
smiertelnosc homozygot z delF508 (wykazujacych bardzo czesto ciezkie
objawy CF, w tym niedroznosc smolkowa towarzyszaca czesto wypadkom
smiertelnym) obnizala tak znacznie ich czestosc w populacji
zdiagnozowanych klinicznie osob, to nalezaloby sie spodziewac znacznego
zaburzenia klasycznego rozkladu H-G na niekorzysc tych homozygot.
Tymczasem przy czestosci delF508 = 56.4, czestosc homozygot powinna
teoretycznie wynosic niecale 32%, a tymczasem wynosi 35,4%, czyli
odwrotnie do naszych oczekiwan.

> Wydaje mi sie, ze Michal
> troche za bardzo ufa tym wynikom. Moze sa one obciazone jakims
> systematycznym bledem? Nie umiem sie do tego ustosunkowac, niemniej
jest to
> jedna z mozliwosci.

Jesli nie potrafimy zidentyfikowac takiego bledu, ktory w zadawalajacy
sposob tlumaczylby otrzymywane wyniki, to po prostu nie mozemy przyjac
takiego zalozenia.

> Jezeli tak jest, to jak napisalem wczoraj w ciagu
> niedlugiego czasu bedziemy wiedzieli czy pilotowy przesiew
zidentyfikowal
> wszystkie przypadki CF.

Mysle, ze na pelna weryfikacje potrzeba znacznie wiecej czasu. Natomiast
pewne informacje bedziemy rzeczywiscie mieli juz niedlugo.

> Powtarzam tez pytanie: czy zidentyfikowano i ile w przesiewie dzieci u
> ktorych klinicznie rozpoznano CF (na podstawie IRT, testu potowego i
badania
> lekarskiego), a nie znaleziono mutacji (zwlaszcza w badaniu na 10
mutacji).

Jesli negatywny wynik analizy mutacji (po IRT) wykluczal dana osobe z
testu potowego, to nie bylo zadnej szansy, zeby takie przypadki byly
wykrywane przesiewem (a taka procedure stosowano chyba w badaniu
pilotazowym, gdzie badano 10 mutacji).

Pozdrawiam,

Michal

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

39. Data: 2001-10-07 22:50:17

Temat: Re: mukowiscydoza
Od: "Michal Milewski" <m...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Użytkownik Ryszard Glab <r...@i...med.pl> w wiadomości do grup
dyskusyjnych napisał:3...@i...med.pl...

> OK, nie bede sie spieral co do definicji przypadkow klasycznych,
gdyz
> nie jestem ani biologiem ani lekarzem. Chcialem jednak pokazac ze
> ograniczenie sie tylko do badania mutacji delF508 nie oznacza
> automatycznie ze niewykrywani beda chorzy z innymi mutacjami.

Oznacza automatycznie, ze nie beda wykrywani chorzy nie posiadajacy
mutacji delF508, co chyba jest oczywiste (oczywiscie przy zalozeniu, ze
nie bedzie kilku innych procedur testowanych jedoczesnie, na co wskazuje
Twoja pozniejsza wypowiedz).

> Zwroc uwage ze do badan genetycznych przekazywane byly rowniez
probki
> dzieci kierowanych z innych osrodkow przesiewowych ktore nie
wykonywaly
> testu IRT.

Wyglada na teo, ze ten przesiew prowadzony byl w dosc chaotyczny sposob.
Jesli to nie badanie IRT bylo podstawa do kierowania tych dzieci na
badanie genetyczne, to co? Jak mozna wyciagac jakies ogolniejsze wnioski
z badan, ktore prowadzone byly w tak niesystematyczny sposob?

> delF508/delF508 = 25 chorych = 58.1%
> delF508/inna = 14 chorych = 32.6%
> inna/inna = 4 chorych = 9.3%
>
> (inna/inna obejmuje przypadek N1303K oraz przypadki gdzie nie
znaleziono
> mutacji delF508 a potwierdzenie uzyskano testem potowym).

Zdaje sie, ze juz wiemy, gdzie jest pies pogrzebany. Po pierwsze, uzyte
przez Ciebie sformulowanie "inna mutacja" oznacza zarowno mutacje inna
niz delF508, jak i mutacje, ktora w ogole nie zostala zidentyfikowana (a
wiec nawet nie wiadomo, czy istnieje)! Stad Twoje klopoty ze spelnieniem
prosby o podanie genotypow zwiazanych z nieklasycznymi przypadkami (bo
musialyby wygladac inna/inna). Twoja wczesniejsza wypowiedz na ten temat
("Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4
chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda
tylko przypadki klasyczne") sugerowala, ze te cztery osoby
zdiagnozowano poprzez analize mutacji, a tymczasem u trzech z nich
diagnoza oparta byla na tescie potowym (plus oczywiscie IRT), a u
czwartej znaleziono tylko jedna mutacje (mam nadzieje, ze diagnoze
potwierdzono w tym wypadku testem potowym). Jak mozna w ogole laczyc
razem przypadki wykryte przy uzyciu trzech zupelnie odmiennych procedur
(nie stanowiacych jednej logicznej calosci)? U ilu z tych dzieci badano
10 mutacji, a u ilu tylko jedna? U ilu z dzieci z jedna lub dwoma
mutacjami otrzymano pozytywny wynik testu potowego? Ile dzieci z
negatywnym wynikiem DNA mialo powtorzony test IRT? Ile z tych dzieci
bylo nastepnie poddanych testowi potowemu? Co sie stalo z dziecmi, ktore
byly testowane genetycznie (i u ktorych znaleziono przynajmniej jedna
mutacje), a ktore nie znalazly sie w Twoim zestawieniu (dotyczy to osmiu
dzieci)? Czy ich wynik w tescie potowym byl negatywny? Ile z dzieci, u
ktorych znaleziono mutacje mialy negatywny wynik drugiego IRT? Przykro
mi to mowic, ale przedstawione przez Ciebie zestawienie nie pozwala na
wyciagniecie zbyt wielu konkretnych wnioskow.

O ile dobrze rozumiem schemat zastosowany w etapie wdrozeniowym, to
polegal on na testowaniu wszystkich noworodkow na IRT, nastepnie dzieci
z testem pozytywnym byly testowane ponownie, i jednoczesnie analizowane
pod katem mutacji delF508. Dzieci zdwoma pozytywnymi wynikami testu IRT,
oraz te u ktorych wykryto mutacje, testowano na poziom chlorkow w pocie.
Czy dobrze to odtworzylem? Czy taki schemat jest proponowany w
przesiewie ogolnopolskim?

> > Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych
> > trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu
mutacji,
> > ale mysle, ze mozna wyciagnac stad jakies wstepne wnioski. Wlasciwie
> > trudno jest tutaj powiedziec, ile osob z CF zidentyfikowano w ten
> > sposob.

I to jest niestety smutna prawda. W jaki wiec sposob wyniki te posluzyly
do uzasadnienia wniosku o wprowadzenie takich badan przesiewowych na
terenie calego kraju.

> Problem jest w tym ze genetycy uwazaja ze test genetyczny w badaniu
> przesiewowym sluzy do diagnozowania chorych. Test ten jednak sluzy
tylko
> do ograniczenia liczby wynikow falszywie dodatnich, tzn. do
ograniczenia
> liczby dzieci wzywanych na test potowy.

To akurat rozumiemy. Tylko czy osoby projektujace badanie przesiewowe
zdaja sobie sprawe z tego z jakim ryzykiem otrzymania wynikow falszywie
ujemnych zwiazane jest stosowanie takiego testu genetycznego (zwlaszcza
analizy jednej tylko mutacji) podczas owego ograniczania liczby dzieci?
(A trzeba jeszcze pamietac o niedoskonalosciach pozostalych elementow
przesiewu, czyli IRT i testu potowego)

> Wykrycie tylko jednaj mutacji oznacza
> wezwanie na test potowy ktory jednoznacznie pozwala na
> wykluczenie/potwierdzenie choroby.

Czy masz dane wskazujace na wiarygodnosc testu potowego (zwlaszcza u
malych dzieci)?

> W przypadku nie wykrycia
> jakiejkolwiek mutacji zabezpieczeniem jest powtórny test IRT z probki
> krwi pobranej w wieku jednego miesiaca ktory jest wykonywany dla
kazdego
> dziecka kierowanego na test DNA.

A wiec po co wykonuje sie test DNA, skoro taka sama range nadaje sie
powtorzonemu testowi IRT?

> Wniosek moze byc jednak inny:
> Dane te wskazuja na rozna czestosc wystepowania mutacji delF508 u
> chorych ktorzy dozyli do wykonania testu genetycznego (srednia wieku w
> tej 600 osobowej grupie to 11.9 lat +- 8.4 lat) oraz w grupie
> noworodkow.

Tu sie zgadzam, z zastrzezeniem, ze dotyczy to grupy noworodkow
poddanych przesiewowi IRT.

> Oznacza to ze wiekszosc noworodkow z ciezsza postacia
> choroby (z mutacja delF508) nie przezywa pierwszych kilku lat.

Przyznaje, ze jest calkiem prawdopodobne, ze wyzsza smiertelnosc dzieci
z ciezsza postacia choroby przyczynia sie do spadku czestosci mutacji
delF508. Trudno bedzie rzeczywiscie rozstrzygnac, ktory z tych dwoch
czynnikow (wysoka smiertelnosc niemowlat z ciezka postacia CF, czy tez
"gubienie" przez przesiew lagodniejszych przypadkow) mocniej wplywa na
obserwowane roznice w czestosci mutacji. Czy ktos ma jakis pomysl, jak
to sprawdzic?

> Wykrycie kilku osob wiecej lub mniej w danym roku
> oznacza skokowa zmiane czestosci. Nie mozna wiec wyciagac tak daleko
> idacych i falszywych wnioskow (o zgubieniu prawie polowy chorych)

Jesli przeczytasz uwaznie post na ktory odpowiedziales, to zauwazysz, ze
kilkukrotnie zwracalem uwage na to, ze wnioski te musza miec ograniczona
wiarygodnosc, a to miedzy innymi wlasnie z tej racji, ze liczby uzyskane
podczas pilotazu i wdrozenia sa zbyt male, aby dochodzic do pewnych
konkluzji.

> opierajac sie z jednej strony na niepewnej liczbie z jednego roku a z
> drugiej strony na liczbie wzietej z sufitu, ktora ktos rzucil 10 lat
> temu i do dzisiaj sie ja uzywa.

Dlaczego wiec przygotowujac sie do przesiewu nie przeprowadzono
odpowiednich badan w tym kierunku? Jak inaczej zamierzano ocenic
skutecznosc przesiewu w ciagu 2 lat od rozpoczecia pilotazu? Liczba
1:2500 bywa czesto uzywana, jesli wprowadzenie przesiewu chce sie
uzasadnic wysoka czestoscia chroby, natomiast okazuje sie mniej wygodna,
gdy stosuje sie ja do weryfikacji tego badania. Ale zaznaczam po raz
drugi: Jest prawda, ze liczba ta nie zostala potwierdzona w Polsce
odpowiednimi badaniami.

> Bardziej realnym szacunkiem liczby
> zgubionych dzieci moze byc siegniecie do danych australijskich: w
latch
> 1981-1994 zgubiono 30 dzieci z ogolu 389 wykrytych chorych (uzywano
> tylko testu IRT).

Jak ocenia sie "omylnosc" przesiewu IRT wyliczona na podstawie tych
liczb? Jaka jst srednia wieku w jednej i w drugiej grupie (w momencie
zakonczenia badan)? Ile z tych 30 dzieci urodzilo sie podczas
poszczegolnych lat prowadzenia badan? Czy jest sposob na weryfikacje
wynikow falszywie dodatnich?

> Z drugiej strony bardziej realnym szacunkiem czestosci
> CF w Polsce moga byc dane z osrodka gdanskiego: w 1999 roku wykryto
> klinicznie 5 przypadkow CF (wiek od 1 mies do 3 lata), w roku 2000
> rowniez 5 przypadkow (wiek od 1 mies. do 13 lat). W tych dwoch latach
w
> wojewodztwie pomorskim urodzilo sie ok. 50tys dzieci co daje czestosc
> 1:5000

:-) Ktos tu niedawno pisal na temat zaufania do malych liczb.

> "Slyszec" nie oznacza "wykazac". Zwroc uwage, ze Zaklad Genetyki w
> Instytucie wykonuje badania dla dzieci z innych wojewodztw nie
objetych
> przesiewem mukowiscydozy.

Postaram sie uzyskac jakies informacje na ten temat.

> Dodatkowo przesiew w roku 1999 nie objal
> czesci dzieci lub badanie IRT wykonano z opoznieniem.

W jaki sposob uwzgledni sie to w ocenie skutecznosci przesiewu? Co
oznacza badanie IRT z opoznieniem?

Pozdrawiam,

Michal

› Pokaż wiadomość z nagłówkami

Do góry

40. Data: 2001-10-07 22:53:06

Temat: Odp: mukowiscydoza
Od: "Michal Milewski" <m...@i...med.pl> szukaj wiadomości tego autora

Użytkownik Cezary Zekanowski <c...@w...com.pl> w wiadomości do
grup dyskusyjnych napisał:9pp6hh$52s$...@p...nask.waw.pl...

> Ryszard, IMHO, wyjasnil praktycznie wszystkie watpliwosci Michala.

Niestety, jeszcze nie wszystkie ;-)

>wiekszosc genetykow medycznych uznaje
> diagnoze molekularna za rozstrzygajaca, a tak na prawde w
diagnozowaniu
> wielu chorob ze skladnikiem genetycznm wykrywanie mutacji jest tylko
> badaniem pomocniczym. Zwlaszcza gdy mozliwych mutacji jest wiele, a
szuka
> sie standardowymi metodami jedynie kilku. Wydaje mi sie, ze to jest
jeden z
> glownych powodow nieporozumien.

Nie tu widze problem. Wiekszosc genetykow wlasnie zdaje sobie sprawe z
niedoskonalosci analizy DNA jako narzedzia diagnostycznego i dlatego ma
zastrzezenia co do sposobu wykorzystywania tej analizy w badaniu
przesiewowym.
Wypowiedzi Twoje i Ryszarda sugeruja, ze wlasciwie mozna zrezygnowac z
badania mutacji i oprzec sie na samym IRT i tescie potowym. Ale to tez
wymaga dokladniejszej analizy efektywnosci takiego testu, a tego
niestety nie mielismy okazji ocenic.

> Trudno mi wiec bylo uwierzyc
> w sugestie Michala, ze przesiew wykonywany w IMiD przepuszcza 50%
chorych.

Niestety, przy braku jakichkolwiek innych danych na temat skutecznosci
przesiewu, pozostaje jedynie opieranie sie na takich przypuszczeniach.

> Analizy wplywu wieku pacjentow na czestosc mutacji
> w cytowanej przez Michala pracy PRM nie podjeto.

Znalazlem inna prace na ten temat (Witt i wsp., 1999, Pneumonologia i
Alergologia, 3-4:137), ktora potwierdza Wasze przypuzczenia. Czestosc
delF508 u dzieci (wiek srednio 11, 9 lat) i doroslych (srednio 23,1
lat) wynosila odpowiednio 58 i 49%. Nie oznacza to automatycznie, ze
podobna roznica wystepuje przy porownaniu noworodkow i dzieci, ale jest
to rzeczywiscie dosc prawdopodobne.

> Mysle, ze dopiero przy tak szeroko zakrojonych badaniach przesiewowych
i
> diagnozie noworodkowej bedzie mozna okreslic rzeczywista czestosc CF.

Tylko ze tego rodzaju wyniku nie mozna by uzyc do weryfikowania samego
pzesiewu.
A gdyby tak chociaz zbadac czestosc delF508 na duzej probie normalnej
populacji? Na tej podstawie mozna by przynajmniej oszacowac w miare
dokladnie spodziewana czestosc homozygot delF508 (zwiazanych z ciezsza
postacia choroby). To mozna by z kolei porownac z czestoscia tych
homozygot identyfikowanych w przesiewie. zawsze to jaks namiastka
weryfikacji (choc nie obejmuje lzejszych przypadkow choroby).

Pozdrawiam,

Michal