Wydaje sie, ze wprowadzamy zbyt duzo zamieszania na grupie. Tych
wszystkich, ktorzy zauwazyli, ze w dyskusji brakuje dwoch wczesniejszych
listow, ktore nie trafily na grupe (list Czarka do mnie i moja
odpowiedz), pragne poinformowac, ze udostepnie je na zyczenie (jesli
kogos jeszcze w ogole interesuje ten watek).

Użytkownik Cezary Zekanowski <c...@w...com.pl> w wiadomości do
grup dyskusyjnych napisał:9pvq0b$rcp$...@p...nask.waw.pl...

> Obawiam sie, ze nasza dyskusja zaczyna przypominac pingpong.

Niestety.

> Zgodzilismy sie
> zreszta, ze wystarczyloby przeprowadzic badanie czestosci tej mutacji
na
> populacyjnej probce noworodkowej.

Nie przypominam sobie, zebysmy uzgodnili cos takiego. Pisalem jedynie o
tym, ze badanie czestosci delF508 w populacyjnej probce noworodkowej
byloby bardzo pozyteczne (i dlatego chyba nalezaloby je wykonac), ale
byloby zaledwie namiastka weryfikacji czestosci poszczegolnych mutacji w
Polsce, bowiem wnioski dotyczylyby tylko czestosci delF508 w populacji
noworodkow (i czestosci homozygot w tej grupie), natomiast nie
wiedzielibysmy nic o stosunkowej czestosci roznych mutacji
odpowiedzialnych za CF, ani o ogolnej czestosci CF w poulacji.

> Poza tym CF mozna definiowac klinicznie (i chyba to jest definicja
> operacyjna w przypadku przesiewu).

Pelna zgoda, co do tego, ze CF powinno sie definiowac przede wszystkim
klinicznie. Ale przesiew wprowadza sie po to, zeby identyfikowac
przypadki CF, zanim moga byc one diagnozowane klinicznie. Wprowadza sie
wiec test presymptomatyczny (np. taki jak ten zaproponowany w pilotazu),
ktory hipotetycznie powinien identyfikowac przyszlych chorych.
Weryfikacja tego testu presymptomatycznego opierac sie musi na wynikach
obserwacji klinicznej osob ktore zostaly wyselekcjonowane podczas
takiego przesiewu, oraz tych, ktore temu przesiewowi umknely. Mamy wiec
do czynienia niejako z dwoma definicjami CF, ta nadrzedna oparta na
obrazie klinicznym, oraz definicja "robocza", ktora stosujemy w
przesiewie. Ocena skutecznosci przesiewu polega oczywiscie na
oszacowaniu, do jakiego stopnia przypadki CF okreslone przy uzyciu
definicji roboczej pokrywaja sie z przypadkami zdiagnozowanymi
klinicznie. A badanie pilotazowe ma te ocene umozliwic. Pozostaje wiec
tylko sprawdzic, czy badanie pilotazowe umozliwilo przeprowadzenie
takiej oceny, a jesli tak, to jaki jest ostateczny wynik. Ani Ty ani
Ryszard, ani nikt inny na tej grupie, nie przedstawil do tej pory tych
wynikow, dlatego tez musze wstrzymac sie z wydaniem mojej ostatecznej
oceny zasadnosci wprowadzenia przesiewu w kierunku CF w Polsce.

> Definicja w oparciu o genotyp nie jest
> chyba najlepsza (po pierwsze ze wzgledu na owe 10% ,zakladajac ze
pracka
> jest poprawna oraz ze wzgledu na leczenie, ktore nawet dla owych 90%
moze
> byc takie samo).

Calkowita zgoda. Jednak czesto uzywa sie definicji kombinowanej, w
ktorej element genotypowy jest elementem istotnym. Np. moze to byc
definicja, wg. ktorej do CF zaliczamy te przypadki ktore wykazuja
okreslona liczbe objawow (np. dowolne dwa sposrod: niewydolnosc
trzustkowa, nawracajace infekcje drog oddechowych, wysokie chlorki w
pocie), plus przypadki z jednym sposrod tych objawow, ale z obecnoscia
dwoch mutacji w CFTR. (To jest oczywiscie tylko hipotetyczny przyklad)

To co napislaem powyzej dotyczy przy tym definicji stosowanej w
klasycznej diagnozie. Na potrzeby przesiewu potrzebna jest jeszcze
definicja, ktorej uzywac bedziemy podczas tego badania, i ktora pozwoli
nam wyselekcjonowac w miare skutecznie te osoby, ktore w przyszlosci
odpowiadac beda owej definicji "ogolnej".

> Zreszta, analiza sprzezen (bez zidentyfikowanego genu i podanych
mutacji)
> dowodzi tylko sprzezenia.

Mialbys racje gdyby chodzilo o ewentualne szukanie nowego genu i mutacji
odpowiedzialnych za CF. Ale w tym wypadku chodzi jedynie o wykluczenie
konkretnego genu (a mianowicie CFTR). Brak sprzezenia z regionem CFTR
dowodzi wiec tego, ze omawiane przypadki nie sa wynikiem mutacji w tym
genie. (Jak juz zreszta wczesniej napisalem, byl to tylko jeden z
elementow tesu potwierdzajacego te teze)

> Roznica miedzy nami jest taka, ze ty prawdopodobnie znasz dokladne
wyniki
> pilotazu i wniosek dotyczacy przesiewu ogolnopolskiego,

Na jakiej podstawie tak sadzisz? Nie mam pojecia, jak wygladaja te
wnioski, ani nawet jak wygladaja ogolne wyniki etapu pilotazu i
wdrozenia. Jedyne, czym dysponuje, to wyniki badan genetycznych
przeprowadzonych w ramach tych dwoch etapow (ktore juz tu zreszta
podalem).

> ja usiluje odniesc
> sie do danych ogolnie dostepnych i rozwazyc sensownosc calego
> przedsiewziecia na tle tego, co robi sie w swiecie.

I to ci sie chwali.

> Prawdopodobnie takie dane czastkowe sa dostepne.

Tez mam taka nadzieje.

> Swoja droga, ciekawe dlaczego tak scislej analizy nie stosowano
> np. przy genotypowaniu wspomnianej grupu PRM.

Pewnie dlatego, ze to genotypowanie mialo na celu jedynie okreslenie
czestosci poszczegolnych mutacji u osob chorych na CF w Polsce, a nie
wyczerpujace uzasadnienie wprowadzenia badan przesiewowych w Polsce.

> >Ktore z tych kategorii nalezy zaliczyc jako CF wykryty przesiewem?
> CF zdiagnozowane przez lekarza na podstawie wynikow testu.

Chodzi mi wlasnie o to jakie sa kryteria tej diagnozy na podstawie
wynikow testu.

> Mysle, ze tylko w takich przypadkach gdy maja powazne watpliwosci co
do
> rozpoznania klinicznego i traktuja w takiej sytuacji diagnoze
molekularna
> jako rozstrzygajaca.

A wiec wychodzi na to, ze Twoj poprzedni zarzut (o traktowaniu diagnozy
molekularnej jako rozstrzygajacej) odnosi sie bardziej do klinicystow,
niz do genetykow. ;-)

Ustalmy moze pewne fakty. Dla genetyka znalezienie dwoch mutacji w genie
CFTR jest rzeczywiscie w duzym stopniu rozstrzygajace (bez wzgledu na
to, czy jest to weryfikacja wczesniejszej diagnozy klinicznej, czy tez
element badania przesiewowego). Natomiast nie jest rozstrzygajace
nieznalezienie zadnej mutacji (zwlaszcza w badaniu traktowanym jako
element przesiewu, czyli bez wczesniejszej oceny klinicznej).
Znalezienie jednej tylko mutacji rowniez nie jest rozstrzygajace. Czy
temat ten mozemy uznac za zamkniety?

>>>> No wlasnie, wiec dlaczego powinnismy liczyc na to, ze analizujac
>>>> te
>>>> mutacje w badaniu przesiewowym wykryjemy postaci lagodne?
>>> Nie bardzo rozumiem. Skoro nie badano, to nie wykrytu. Jakby
>>> poszukano (jak
>>> w Szwecji) to moze by znaleziono.
>>A wiec w tym punkcie sie zgadzamy.
> Chyba jednak nie. Jezeli bysmy poszukiwali, to zapewne cos by sie
trafilo.

Ale ich nie szukamy (i prawdopodobnie nie bedziemy szukali w
przesiewie), chyba ze masz inne informacje na ten temat. Czy nalezy wiec
Twoim zdaniem szukac rzadkich, nietypowych mutacji podczas przsiewu, czy
tez nie?

Lagodne (pozno diagnozowane) przypadki moga byc wyselekcjonowane w
przesiewie, ale wydajnosc tej selekcji bedzie bardzo niska, jesli
stosuje sie analize jednej najczestszej mutacji jako glowny element
zawezajacy przesiewu. Natomiast bardziej prawdopodobne jest chyba to, ze
takie przypadki beda wykrywane czesciej, jesli kryteria przesiewu
opierac sie beda glownie na IRT i tescie potowym. Ale to sa jedynie moje
przypuszczenia i warto by znac wyniki badania pilotazowego
potwierdzajace te hipoteze. Niestety efektem ubocznym takiej strategii
moze byc zwiekszona liczba wynikow falszywie dodatnich (ale to tez
trzeba ocenic na podstawie dokladnego monitorowania badan pilotazowych).

> Nie wiesz jaka jest czestosc mutacji lagodnych w polskiej populacji.

Nie wiem. I zapewne nawet nie znam wiekszosci tych mutacji. Dlatego tak
trudno ich szukac.

> >Zgadzam sie. Wynikaja stad jednak pewne dodatkowe konsekwencje, i
> >dlatego nalezaloby chyba znac odpowiedz na kilka pytan. Jaka jest
> >wiarygodnosc tak postawionej diagnozy wstepnej (liczby)? Czy
> >upowaznia ona do rozpoczecia leczenia, a jesli tak, to w jakiej
> >formie?
> Czy tylko diagnoza oparta na wykryciu mutacji jest rzetelna? Bo to
mozna
> wywnioskowac z Twojego pytania.

Oczywiscie nie. Rzetelna diagnoza to przede wszystkim ta oparta na
obrazie klinicznym (choc znalezienie dwoch mutacji ma podobna wage).
Ale, jak juz pisalem, przesiew prowadzi sie po to, zeby wlasnie
wyprzedzic diagnoze oparta na takim charakterystycznym obrazie
klinicznym. Pozostaje kluczowe pytanie: Czy metoda zastosowana w
przesiewie pozwala na skuteczne wyselekcjonowanie tych osob, ktore w
przyszlosci beda/bylyby zdiagnozowane na podstawie obrazu klinicznego?
Sytuacja, w ktorej wynik przesiewu dla danej osoby jest uzalezniony od
dalszej obserwacji klinicznej, jest troszke wbrew logice samego
przesiewu. Mozna tu oczywiscie powolywac sie na korzysc plynaca z samego
faktu zawezenia liczby osob, ktore powinny poddane byc w przyszlosci
wzmozonej opiece lekarskiej w celu zidentyfikowania ewentualnej choroby,
ale nalezy wtedy wziac pod uwage takze negatywne efekty otoczenia taka
opieka (leczenia?) osob zupelnie zdrowych (wyselekcjonowanych blednie).

> >Jakie konsekwencje dla dziecka i rodziny ma rozpoczecie
> >leczenia w przypadku, gdy diagnoza ta okaze sie chybiona (jesli nie
> >znajdzie potwierdzenia w obserwacji klinicznej)?
>
> Rozumiem, ze w "dalszej obserwcji klinicznej"? A jakie sa losy dzieci
z PRM
> u ktorych nie znaleziono mutacji? W jakim procencie nadal sa uznawane
za
> CF+?

Kategorie CF+ i CF-, uzywane w lokalnym slangu molekularnym, nie maja
nic wspolnego z klinicznymi objawami choroby, a oznaczaja jedynie fakt
ewentualnego zweryfikowania diagnozy badaniem molekularnym (co nie jest
w zadnym wypadku wskazowka odnosnie dalszego leczenia). Osoba z
mukowiscydoza zdiagnozowana klinicznie, u ktorej nie znaleziono zadnej
mutacji, jest nadal osoba chora na mukowiscydoze, a brak weryfikacji
molekularnej nie powinien wplywac na dalsze leczenie (pod warunkiem
oczywiscie, ze nie ma innych przeslanek wskazujacych na taka potrzebe).

Chyba widzisz roznice miedzy leczeniem osob chorych, u ktorych nie
znaleziono zadnej mutacji, a leczeniem osob zdrowych, co do ktorych nie
ma pewnosci, czy zostali prawidlowo rozpoznani jako "przyszle przypadki
CF"?

> >Jesli nie
> >rozpocznie sie natychmiastowego leczenia, to w ktorym momencie
> >nalezaloby takie leczenie rozpoczac? W jaki sposob oceniac sie
> >bedzie wplyw takiej "niepelnej" wczesnej diagnozy na poprawe
> >sytuacji chorego (wazne dla oceny korzysci wynikajacych z
> >przesiewu).
> Dlaczego jest to diagnoza niepelna?

Diagnoza jest "niepelna" (w moim rozumieniu), gdy wymaga koniecznej
weryfikacji przy uzyciu innej metody. Jesli wynik przesiewu sam w sobie
nie stanowi wystarczajacej podstawy do zaklasyfikowania dziecka jako
przyszlego przypadku CF (co wiazaloby sie z rozpoczeciem wczesniejszego
leczenia), to jest to w moim rozumieniu postawienie niepelnej diagnozy.

> Jeszcze raz przypominam, ze w Australii
> identyfikowano przypadki jako CF u ktorych diagnoza molekularna nic
nie
> wykazala, a IRT i test potowy oraz ostateczna diagnoza kliniczna byla
CF+.

To brzmi obiecujaco. Jesli ta metoda jest rzeczywiscie skuteczna to moze
stanowi ona rozsadna alternatywe (albo uzupelnienie) wobec testu
opartego glownie na analizie mutacji. Ale potrzebujemy jeszcze
dokladnych danych pozwalajacych ocenic, ile wynikow falszywie ujemnych i
falszywie dodatnich nalezy oczekiwac po jej wprowadzeniu. Te liczby
powinny byc zawarte w raporcie koncowym badan pilotazowych i
wdrozeniowych i mam nadzieje, ze je poznamy. Skoro znasz opracowania
Australijczykow na ten temat, to jakie sa ich szacunki w tym wzgledzie?

> Test przesiewowy (IMHO) ma sluzyc postawieniu rozpoznania porzez
lekarza (na
> podstawie wyniku calego testu).

Wedlug mnie test przesiewowy powinien byc na tyle prosty, zeby jego
wynik byl niemalze "automatyczny" i nie wymagal oceny specjalisty
lekarza. Chyba, ze masz na mysli dodatkowe wlaczenie wyniku dalszej
obserwacji klinicznej, ale to juz jest raczej weryfikacja wyniku
przesiewu, niz sam wynik.

> Nie mam zamiaru oceniac konkretnego wniosku, bo go
> nie znam, lecz sensownosc prowadzenia przeciewu CF w swietle tego, co
> wiadomo z literatury. Na prawde sytuacja molekularna w Polsce az tak
bardzo
> sie nie rozni od tej w Australii.

Czy uwazasz wiec, ze pilotaz byl niepotrzebny, i ze od razu na skale
ogolnopolska powninnismy wprowadzac wszelkie tego typu badania medyczne
ktore sa wykonywane gdzies za granica (nie biorac nawet pod uwage faktu,
ze nie spotykaja sie one z powszechna akceptacja)? Wydaje mi sie, ze ani
literatutura na ten temat nie jest jednoznaczna (co mialem okazje
sprawdzic), ani tez nie ma powszechnej zgody co do istotnosci
specyficznych roznic miedzy sytuacja molekularna w roznych krajach.

> A to, ze kontrowersja jest miedzy
> genetykami i klinicystami, to smutny fakt, aczkolwiek bardziej
spoleczny niz
> jakikolwiek inny.

Masz duza szanse przyczynic sie do zlagodzenia istniejacych
kontrowersji, chociazby poprzez prowadzenie rzeczowej dyskusji, wolnej
od oosobistych uwag i niepotrzebnych aluzji. Ja przynajmniej mam
nadzieje, ze obie strony sporu zrozumieja

> >> Co do kosztow, to mozna je minimalizowac. Np. test na delF508
> naprawde
> >> kosztuje grosze.
> >Dla czlowieka z ulicy kosztuje to obecnie 150 zl.
> Jak to sie ma do ceny testu jako elementu badania przesiewowego (jak
> rozumiem finansowanego z budzetu centralnego)? Mysle zreszta, ze cena
> odczynnikow na delF508 jest 1/3-1/4 tej sumy. To mozna wyliczyc z
> katalogiem w reku.

Tak jak napisalem Ci wczesniej, koszt tego badania (moim zdaniem mozna
go przy przesiewie obnizyc do ok. 100 zl, pamietaj jednak, ze to nie
tylko odczynniki) jest praktycznie zaniedbywalny w porownaniu z ogolnymi
kosztami przesiewu (pod warunkiem oczywiscie, ze nie bedzie sie go
stosowac wobec wszystkich noworodkow). Pozostaje tylko pytanie, czy
rzeczywiscie warto ten test w przesiewie stosowac (i nie chodzi tu tylko
o kwestie finansowe). Ty sam pisales, ze mozna by z niego zrezygnowac.

> Wracajac do Bialorusi: nie znalazlem zadnych informacji o prowadzonym
tam
> przesiewie, pomijajac podany przez Ciebie odnosnik.

No coz, nie mialem powodu, zeby autorce tego artykulu nie ufac. Zawsze
mozna ja zreszta zapytac o zrodlo tej informacji.

Pozdrawiam,

Michal